КУМАРИНЫ. ХРОМОНЫ. КСАНТОНЫ

ЛРС, качественное определение.
Лекарственные растения и лекарственное растительное сырье, содержащие эти

вещества (донник лекарственный, псоралея костянковая, вздутоплодник сибирский, пастернак посевной, амми зубная, или виснага морковевидная, копеечник альпийский и желтеющий).
Основные направления использования данного лекарственного растительного сырья в медицине.

молекул которых лежит бензо-α-пирон – лактон цис-орто-оксикоричной кислоты (у хромонов

– бензо-γ-пирон).

Цис-орто-окси- кумарин хромон ксантон
коричная кислота

■ Ксантоны – соединения структуры дибензо-γ-пирона.

Б

А

α

γ

лактоном кольцах радикалами (-ОН, -СН3, -ОСН3), а также от конденсации

с фурановым, пирановым и бензольными кольцами (см. приведенные выше и ниже формулы) кумарины подразделяют на:

Оксикумарины и метоксикумарины.
Собственно кумарины (простые кумарины).
Фуранокумарины:
а) типа псоралена, у которых 5-членное фурановое кольцо сконденсировано с кумарином в С6-7;
б) типа изопсоралена (ангелицина), у которых кольцо фурана сконденсировано с кумарином в С7-8.
Пиранокумарины: содержат 6-членное пирановое кольцо, которое сконденсировано с кумарином в С5-6-, С6-7- или С7-8-положениях.
Бензокумарины.
Куместаны (бензофураны, сконденсированы с кумарином в С3-4).
Димерные кумарины.
Хромоны и фуранохромоны.
Афлатоксины – более сложные соединения с ядром кумарина.

фраксетол
Псорален

Ангелицин Ксантилетин Сезелин
(фуранокумарин) (фуранокумарин) (пиранокумарин) (пиранокумарин)

Куместрол Эллаговая кислота Дикумарол
(бензофуранокумарин)

А

Б

В

В

А

Б

была предложена
Е. Шпетом в 1937 г.

Она выдержала критику и оказалась полезной для фармакогнозии также по причине взаимосвязи химической структуры молекул и их фармакологического действия.
Оксикумарины (эскулетин и др.) проявляют Р-витаминную активность. Они делают более проницаемыми и эластичными капилляры кровеносных сосудов.
Метоксикумарины (точнее, метоксигруппы кумаринов) часто являются ядами для рыб и моллюсков.
Фурано- и пиранокумарины и их производные обладают коронарорасширяющим и спазмолитическим эффектом на мускулатуру кровеносных сосудов. Кроме того,
фурано- и пиранокумарины известны своей фотосенсибилизирующей активностью, способностью повышать чувствительность кожи к УФ-лучам и к выработке меланинов клетками кожи.
Бензо- и аминокумарины проявляют инсектицидную и антибактериальную активность,
куместаны – эстро- и лактогонное действие.
Дикумарин препятствует образованию протромбина в крови и способствует повышению проходимости крови по сосудам, но в больших дозах он обусловливает тяжелые кровоизлияния и опасен для здоровья.
Некоторые кумарины имеют антимитотические и антиканцерогенные свойства. Афлатоксины образуют поры в плазматической мембране клеток крови и других типов, вызывая в них нарушение проницаемости, электролитного баланса, распад и тяжелые поражения всего организма.

или слегка желтоватые, без запаха (кроме собственно кумарина, имеющего запах

свежего сена).
Агликоны кумаринов растворимы в органических растворителях: хлороформе, метиловом и этиловом спирте, петролейном и диэтиловом эфире, маслах, но нерастворимы в воде.
Гликозиды кумаринов растворяются в воде, спиртах и не растворяются в органических растворителях.
Кумарины при нагревании до температуры ~100ºС возгоняются.
Для кумаринов характерна высокая устойчивость лактонного кольца, которое не раскрывается даже при долгом кипячении в воде.
Они не взаимодействуют с кислотами и аммиаком,
Важным свойством кумаринов является раскрытие лактонного кольца при нагревании в разбавленном растворе NaOH (или KOH), в результате чего образуются соли кумаровой кислоты (кумаринаты) желтого цвета.
При подкислении этого раствора лактоное кольцо кумаринов вновь замыкается, образуя исходный кумарин.
Это свойство кумаринов положено в основу одного из методов их качественного обнаружения − «лактонной пробы».
Кумарины флуоресцируют в УФ-лучах желтым, зеленоватым, голубым, фиолетовым светом; флуоресценция кумаринов усиливается в парах аммиака и в щелочной среде.
Кумарины имеют максимум поглощения в УФ и инфракрасных областях спектра, которые используют для их спектрофотометрии.

этанолом (в жидкую фазу переходят как агликоны, так и гликозиды

кумаринов).После отгона (испарения) спирта густой экстракт обрабатывают диэтиловым или петролейным эфиром, в который переходит сумма агликонов и значительное количество веществ балластных. Эфирный слой отделяют, а смолистые остатки выбрасывают.
Эфирное извлечение на холоду обрабатывают водным 0,5% р-ром КОН, водную фазу отбрасывают. Затем эфирную фазу вновь обрабатывают 10% водно-спиртовым раствором КОН,но уже при слабом нагревании. Происхо-дит разрыв лактонного кольца, и образуются кумаринаты, которые переходят в водный слой. А в слое органического растворителя остаются балластные вещества (смолы, стерины, спирты), эту фазу выбрасывают.
Затем водно-щелочной слой подкисляют разбавленой НСl: происходит замыкание лактонного кольца с образованием кумаринов, извлекаемых органическим растворителем. Органический растворитель отгоняют и получают сумму кумаринов, которую разделяют хроматографически. Кумарины,содержащие гидроксильные группы (спиртовые и фенольные), сильнее адсорбируются на Al2O3, чем на силикагеле. Адсорбционное сродство кумаринов к Al2O3 усиливается с увеличением числа ОН-групп. Эти соединения из колонки затем элюируют большим объемом полярных растворителей, подобных спирту.
На хроматограмме флуоресцирующие под УФ-лучами пятна кумаринов обводят карандашом и проявляют диазотированным сульфаниламидом, от действия которого кумарины (в зависимости от структуры) окрашивают-ся в оранжевый, красный и фиолетовый цвета, которые становятся видимы уже при дневном свете.

спиртовому извлечению из ЛРС прибавляют 10%-й спиртовой раствор КОН и

нагревают: раствор желтеет (при разрыве лактонного кольца образу-ются кумаринаты, окрашивающие раствор в желтый цвет). При добавлении небольшого количества дистиллиро-ванной воды раствор становится более прозрачным (кумаринаты растворимы в воде). Подкислив раствор 10% НСl до кислых значений рН наблюдаем помутнение раствора или выпадение осадка: регенерировавшие кумарины нерастворимы в воде.
Диазореакция. К спиртовому извлечению прибавляют 10% спиртовой раствор КОН и нагревают: раствор желтеет. Затем прибавляют свежеприготовленный диазореактив (смесь равных объемов растворов п-нитроанилина и нитрита натрия в концентрированной НСl): при наличии кумаринов раствор приобретает вишнево-бурую окраску.

замыкании лактонного кольца.
Метод колориметрии, в основе которого лежит способность кумаринов

вступать во взаимодейст-вие с солями диазония. В качестве диазореагента применяют диазотированный п-нитроанилин, сульфаниловую кислоту, сульфаниламид.
Специфическое отношение кумаринов к гидрокси-дам металлов лежит в основе метода нейтрализа-ции (обратного титрования), применяемого для определения суммы кумаринов и их компонентов.
УФ-спектрофотометрию.

кумаринам,хромоны образуют окси-, метокси- и др.дериваты. Конденсируясь с фурановым кольцом,

они образуют фуранохромоны. Хромоны по структуре близки к кумаринам и флавоноидам, но в природе хромоны встречаются реже, чем кумарины.
Качественное присутствие хромонов в ЛРС выявляют микрохимически-ми р-ями. Эти реакции основаны на способности хромонов давать:
а) с концентрированными минеральными кислотами (серной, хлористо-водородной и др.) оксониевые соли лимонно-желтого цвета.
б) С концентрированными растворами щелочей(NaOH или KOH)хромоны, содержащиеся в ЛРС, образуют соединения пурпурно-красного цвета.
в) Многие хромоны в УФ-лучах дают флуоресценцию, аналогичную кумаринам: голубую, желто-оранжевую или коричневую.
Хромоны от кумаринов можно отличить с помощью диазотированной сульфаниловой кислоты, с которой они не образуют характерных для кумаринов вишнево-красных соединений.
Хромоны, в отличие от флавоноидов, не дают желтой окраски со смесью борной и лимонной кислот.
Количественное определения хромонов проводят методом колориметрии, а также хроматоспектрофотометрии.

кумаринов и хромонов широко распростране-ны в мире растений, из растений

уже получено более 200 соединений этого типа. Наиболее часто встречаются кумарины и фуранокумарины.
Около 1/3 всех изолированных из растений кумаринов выделено из сем. Сельдерейные и еще 1/3 из сем. Рутовые и Бобовые, тогда как из остальных семейств – лишь небольшое число кумаринов.
Выделенные из ЛРС кумарины являются преимущественно агликонами, реже – гликозидами.
Кумарины локализуются в различных органах растений, но более всего – в корнях, коре, плодах и в меньшей мере – в стеблях и листьях. Содержание кумаринов в растениях колеблется от 0,2% до 2-6%. Иногда в одном растении выявляется несколько кумаринов. Часто накапливаются вместе с эфирными маслами в канальцах и вместилищах.

они участвуют в регуляции роста растений, являясь антагониста-ми ауксинов, вызывают

задержку прорастания семян и сдерживают рост корня. Поглощая УФ-лучи, кумарины защищают молодые растения от вирусных заболе-ваний и их распространения в растении. Показано, что они могут действовать как инсектициды, а также как яды для поражающих растения нематод, моллюсков. Кумарины токсически действуют на рыб, наркотически – на земляных червей и кроликов, седативно и токсически – на мышей, овец, собак и лошадей.

Биологическая и фармакологическая активность кумаринов
Оксикумарины (например, эскулин) обладают Р-витаминной активностью, фуранокумарины проявляют фотосенсиби-лизирующую активность, пиранокумарины и фуранохромо-ны – спазмолитическую и коронарорасширяющую, дикума-рин – тромболитическую, кумарины с аминоалкильными заместителями – стимулирующее действие на централь-ную нервную систему, некоторые кумарины оказывают антибактериальный и антигрибковый эффект, действуют на клетки как митотические яды.
Из хромонов наибольшее фармакологическое значение имеют фуранохромоны (проявляют спазмолитический эффект на гладкую мускулатуру сосудов).

– желтый. В ЛР ксантоны присутствуют в свободной форме (агликоны)

и в форме О- и С-гликозидов. Разделяют ксантоны в 5 групп:
1) простые ксантоны, 2) пирано- и дигидропираноксантоны, 3)дипираноксантоны,4)фураноксантоны,5) ксантолигноиды. Заместителями в молекуле ксантонов могут быть гидрокси-, метокси-, ацетокси-, метилендиокси-группы, галогены.
Из ксантонгликозидов широко известен мангиферин, который одним из первых введен в фармакогнозию.




Мангиферин (ксантоновый гликозид, Glc – остаток глюкозы)
Ксантоны распространены в растениях из семейств зверобойных, горечавковых, истодовых, тутовых.
Мангиферин –наиболее известный ксантоновый гликозид,встречается у сумаховых (плоды манго), бобовых (трава копеечника), папоротников.
Спектр их фармакологической активности широк: кардиотоническое, диуретическое, желчегонное, психотропное, противовирусное, анти-туберкулезное.

γ

Melilotus officinalis (L.) Pall., сем. Бобовые, Fabaceae Meliloti herba –

донника трава
Псоралея костянковая – Psoralea drupacea Bunge., сем. Бобовые, Fabaceae Psoraleae fructus – псоралеи плоды
Амми большая – Ammi majus L., сем. Сельдерейные, Apiaceae
Ammi majoris fructus – амми большой плоды
Вздутоплодник сибирский – Phlojodicarpus sibiricus (Steph. ex Spreng.) K.-Pol., сем. Сельдерейные, Apiaceae Phlojodicarpi sibirici rhizomata et radices – вздутоплодника сибирского корневища и корни
Пастернак посевной – Pastinaca sativa L., с. Сельдерейные, Apiaceae Pastinacae fructus – пастернака плоды
Виснага морковевидная (амми зубная) – Visnaga daucoides Gaertn. (Ammi visnaga [L.] Lam.), сем. Сельдерейные, Apiaceae
Visnagae daucoides fructus (Ammi visnaga fructus) – виснаги морко-вевидной плоды (амми зубной плоды)
Укроп огородный (пахучий) – Anethum graveolens L., сем. Сельдерейные, Apiaceae Anethi graveolentis fructus – укропа плоды
Копеечник альпийский – Hedysarum alpinum L. и к. желтеющий –
H. flavescens Regel et Schmalh, сем. Бобовые, Fabaceae
Hedisari herba – копеечника трава

herba – донника трава
Двулетнее травянистое растение. Стебли оди-
ночные

или ветвистые, в верхней части опушен-
ные, ребристые до 0,5-2 м высотой. Листья 3-
йчатые, очередные, черешковые, боковые –
почти сидячие. Цветки мотылькового типа, жел-
тые,в пазушных кистях. Цветет в июне-сентябре.
Встречается в Европейской части СНГ: у дорог,
на пустырях. В качестве ЛРС допускается к заго-
товке д. высокий (M. altissimus Thuill.), который
отличается более короткими кистями цветков (2-
5 см длиной) и предпочитает расти на влажных
местах. Траву донника сушат на чердаках или в
сушилках при 40ºС,не пересушивая до ломкости.
Запах ЛРС приятный, ароматный, кумариновый;
вкус горьковатый. Годность ЛРС 2 года.

! Недопустима примесь д. зубчатого (M.dentatus
Pers.), отличающегося от д. лекарственного
мелкими желтыми венчиками и острозубчатыми
листочками, и д. белого (M. albus Medik.) с
белыми цветками.

кислота и ее гликозид – мелилотозид, кумарин (1%), дигидрокумарин, дикумарол.

Основное действие: мягчительное, противосудорожное.
Использование. Как противосудорожное средство - при стенокардии и тромбозе коронарных сосудов. Как мягчи-тельное - для припарок при нарывах, раздражающее и отвлекающее при ревматизме.
Предостережения: при длительном применении возможна тошнота, рвота, головная боль, сонливость – из-за содер-жащихся кумаринов. У работающих с ЛРС при несоблюде-нии мер предосторожности, особенно при нарушении сушки и хранения ЛРС, могут наблюдаться тяжелые отравления, что связано с проникновением в легкие и кровь дикумарина – вещества, которое препятствует образованию фактора нормальной свертываемости крови (протромбина).

fructus – псоралеи плоды
Травянистый многолетник до
1,5 м высотой,

имеющий ветвис-
тые, вверху опушенные стебли.
Листья простые или тройчатые,
на черешках, с нижней стороны
густоопушенные. Цветки мотыль-
кового типа, бело-лиловые, в
кистях. Запах приятный, специфи-
ический. Плод – односемянный
боб. Семена почковидные.
Произрастает в Индии, Иране,
Казахстане как сорное растение.
Срок годности ЛРС 3 года.

и др. жирные кислоты, фосфо-липиды, стероиды, витамины,фурокумарины (1% – псорален,

изопсорален).
Основное действие: фотосенсибилизиру-ющее.
Использование. ЛС Псорален содержит сумму фурокумаринов, выделенных из ЛРС, и применяется для лечения витилиго (нарушения пигментации кожи) и гнездовой плешивости.

majoris fructus – амми большой плоды
Травянистое однолетнее растение
с прямым

бороздчатым, в верхней
части ветвящимся стеблем до 1,5 м
высотой. Листья дважды-трижды
перисторассеченные на ланцетные
доли с зубчатым краем. Соцветие –
сложный зонтик, плоды – висло-
плодники с 2 мерикарпиями.
Родина – Средиземноморье. Куль-
тивируют на Кубани,в Ставрополье
Молдове, Украине. Плоды продол-
говато-яйцевидные с 5 продольны-
ми, слабо выступающими ребрами.
Цвет плодов красновато-бурый,
реже серовато-бурый. Вкус слегка
жгучий, горьковатый. Годность ЛРС
5 лет.

жирные масла, фурокумарины (3,5% – бергаптен, ксантотоксин, изопимпеннелин).
Основное действие:

фотосенсибилизирую-щее.
Использование. Для лечения витилиго и гнездовой плешивости. ЛС Аммифурин и Анмарин содержат сумму фурокумаринов из ЛРС.

Сельдерейные, Apiaceae Phlojodicarpi sibirici rhizomata et radices – вздутоплодника сибирского

корневища и корни

Травянистый многолетник с толстым
многоглавым корневищем и стержне-
вым корнем. У основания стебля фор-
мируется розетка сизоватых листьев,
3-жды перисторассеченных на линей-
ные дольки. Стебли ребристые, голые
до 70 см высотой с фиолетовыми лис-
товыми влагалищами. На концах стеб-
лей развиваются сложные зонтики из
белых цветков, плоды – широкояйце-
видные вислоплодники. Естественно
произрастает в Забайкалье, культиви-
руется на Кубани, в Украине, Молдове.
ЛРС – куски корневищ и корней, реже
цельные корневища и корни длиной
до 10 см, диаметром до 3 см. Покрыты
морщинистой отслаивающейся проб-
кой коричневато-серого цвета. Излом
сладковато горько-пряный. Годность 5
лет.

сибирского являются пиранокумарины (дигидросамидин, самидин, виснадин), гидрокси- и метоксикумарины (умбеллиферон,

скополетин).
Основное действие: спазмолитическое.
Использование. При хронической коронар-ной недостаточности, спазмах периферичес-ких сосудов. ЛС Фловерин содержит сумму дигидросамидина и виснадина и проявляет спазмолитический эффект.

fructus – пастернака плоды
Двулетнее культурное растение. В 1-й
год образует

прикорневую розетку лис-
тьев, используемых как пряная зелень, а
также толстый сладкий съедобный ко-
рень; на второй год – стебель до 2 м h,
влагалищные перисторассеченные
листья и собранные в сложный зонтик
желтые цветки и округло-эллиптические
плоды. ЛРС – округло-эллиптические
сплюснутые вислоплодники длиной 4-8
мм, шириной 3-6мм, распадающиеся на 2
мерикарпия со спинки слабо выпуклые с
3 нитевидными и 2 краевыми крыловид-
ными ребрами. В ложбинах между реб-
рами проходят 4 темно-коричневых се-
креторных канала, на брюшной стороне
мерикарпиев таких каналов 2. Цвет от
зеленовато-соломенного до темно-буро-
го. Запах приятный, своеобразный. Вкус
пряный, слегка жгучий. Годность 4 года.

флавоноиды (рутин, гиперин, пастернозид), фурокумарины (бергаптен, ксантотоксин, сфондин), микроэлементы (селен

и др.).
Основное действие: фотосенсибилизирую-щее, спазмолитическое.
Использование. Для лечения витилиго и гнездовой плешивости. ЛС Бероксан содержит сумму фурокумаринов из ЛРС.

[L.] Lam.), сем. Сельдерейные, Apiaceae Visnagae daucoides fructus (Ammi visnaga

fructus) – виснаги морковевидной плоды (амми зубной плоды)

Двулетнее травянистое растение до 1 м
высотой. Листья многократно перисто-
рассеченные на нитевидные доли. Цветки
белые, мелкие в зонтиках, верхушечный
сложный зонтик очень крупный. Плоды –
продолговато-яйцевидные вислоплодники.
Родина а. зубной – Средиземноморье.
Культивируется в Молдавии и Украине.
ЛРС – смесь зрелых и недозрелых плодов
яйцевидной формы, в основном распадаю-
щихся на два мерикарпия с 5 слабовысту-
пающими ребрами длиной до 2 мм и тол-
щиной около 1 мм. Цвет плодов серовато-
бурый, ребра более светлые, недозрелые
плоды зеленоватые. Запах слабый. Вкус
горьковатый, слегка жгучий. Срок годности
ЛРС 3 года.

(келлин, виснагин), флавоноиды.
Основное действие ЛРС: сосудорасширяю-щее, спазмолитическое.
Использование. Из ЛРС получают

Ависан, Викалин, Марелин, Келлин - ЛС для лечения коронарных сосудов сердца, бронхов, мочеточников.

Anethi graveolentis fructus – укропа плоды
Однолетнее широко возделываемое травянистое растение

~ 1м высотой, иногда дичает. Стебель прямостоячий, разветвленный, несет многократно перисторассеченные на нитевидные дольки листья, по цвету зеленые или сизо-зеленые. На верхушке стебля – зонтик с 25-30 лучами, содержащими мелкие желтые цветки. Плод – висло-плодник, распадающийся на два удлиненно-овальные мерокарпия.
ЛРС - Отдельные полуплодики, реже цельные плоды длиной 3-7 мм, шириной 1,5-4 мм. Полуплодики широкоэллиптические, слабовыпуклые на спинной стороне и плоские на внутренней; каждый мерикарпий с тремя нитевидными спинными ребрами и двумя плоскими крыловидными боковыми. Цвет плодов зеленовато-коричневый или коричневый, ребер – желто-коричневый. Запах ароматный, укропный. Годность ЛРС 3 года.

(2,5-4%), в которых моноциклические монотерпены – карвон (30-50%), даллапиол (30%),

лимонен, фелландрен; фуранохромоны – виснагин, келлин; фуранокума-рины – бергаптен, скополетин, эскулетин, умбеллиферон; пиранокумарины – виснадин; флавоноиды – кверцетин, кемпферол, изорамне-тин, виценин; витамины А, С, В1, В2, РР и др.; фенолкарбоновые к-ты – кофейная, феруловая, хлорогеновая; масла.
Основное действие – спазмолитическое, ветро-, моче-, желчегонное.
Использование. Плоды у. огородного используют для лечения хронической коронарной недостаточ-ности и астмы; метеоризма; как желчегонное и спазмолитическое средство. ЛС Анетин – содержит сумму содержащихся в ЛРС соединений.

H. flavescens Regel et Schmalh, сем. Бобовые, Fabaceae Hedisari herba

– копеечника трава

Многолетние растения с фиолетово-розовыми или желтыми кистями цветков, соответственно. Первый вид широко распространен, второй – эндемик Средней Азии.
ЛРС – смесь цельных или частично измельченных листьев, соцветий, кусочков стеблей, зеленых плодов. Сложные непарноперистые листья, распавшиеся на отдельные листоч-ки и черешки, реже цельные, с 5-9 парами (к. альпийский) или с 3-5 парами (к. желтеющий) листочков. У к. альпийского листочки небольшие продолговато-яйцевидные или удлиненно-эллиптические; у к. желтеющего листочки более крупных размеров, на верхушке тупо-округлые, с острием. Цветки мотыльковые, длиной 10-17 мм, по 20-30 в кистях. Запах слабый, вкус вяжущий. ЛРС годно 2 года.

мангиферин), кумарины, флавоноиды, каротиноиды, таннины.
Основное действие ЛРС – антивирусное.
Использование. ЛРС

идет на производство ЛС Алпизарин, имеющего антигерпетичес-кое и антивирусное действие.

Б О
В Н И М

А Н И Е !

З А