Курс Биология опухолевой клетки (201 9 г. ) Лекция 2 Нарушения регуляции

Содержание

1. Курс Биология опухолевой клетки (201 9 г. ) Лекция 2 Нарушения регуляции
2. Злокачественные новообразования возникают в результате нарушений в
3. Неограниченное делениестволовых клеток опухолейСтимуляция деленияИммортализацияОтмена рост-инигибирующихсигналов и/илинечувствительность
4. “Мотором” клеточного цикла служат активности последовательно сменяющих
5. RbP HDACRbPPЦиклин A-Cdk2, ДГФР, ТК и др.PP
6. Фосфорилирование pRb включает петли позитивной регуляции комплексов
7. G0G1МитозSG2 Циклин BCdc2(Cdk1)Циклины D1-D3
8. .Транскрипционные факторыВнешние
9. Рецепторные тирозинкиназыЦитокины/ГормоныВнеклеточный матриксТранскрипционные факторыЦиклинзависимые
10. Онкогены - клеточные или вирусные гены, экспрессиякоторых
11. Онкогены - клеточные или вирусные гены, экспрессиякоторых
12. Критерии принадлежности к онкогенам/опухолевым супрессорам: Закономерные изменения
13. Факторы ростаЦитокиныWnt МАРKsSTATβ-катенинMyc Митогенные сигналы:
14. Репликация ДНКRbP HDACE2F1/E2F3Rb HDACRbPPЦиклин A-Cdk2,
15. Транскрипционные комплексы Myc (Myc-Max, Myc-Miz1) стимулируют деление
16. Rothenberg et al. “The Myc connection: ES
17. Bui and Mendell, “Myc: Maestro of MicroRNAs”,
18. Изменения генов Myc в неопластических клетках: 1)
19. Репликация ДНКRbP HDACE2F1/E2F3Rb HDACRbPPЦиклин A-Cdk2,
20. Алгоритм функционирования β-катенина синтезApcAxin
21. Генетические изменения в новообразованиях человека, активирующие сигнальный
22. Свидетельства происхождения рака из полипов1. Опухоли содержат
23. Репликация ДНКRbP HDACE2F1/E2F3Rb HDACRbPPЦиклин A-Cdk2,
24. Сигнальный путь PI3K-PIP3-Akt в регуляции деления клетокмембрана
25. Репликация ДНКRbP HDACE2F1/E2F3Rb HDACRbPPЦиклин A-Cdk2,
26. Активирующие мутации B-Raf: меланома (70%) рак
27. Репликация ДНКRbP HDACE2F1/E2F3Rb HDACRbPPЦиклин A-Cdk2,
28. Спектр мутаций генов семейства RAS в
29. Репликация ДНКRbP HDACE2F1/E2F3Rb HDACRbPPЦиклин A-Cdk2,
30. Репликация ДНКRbP HDACE2F1/E2F3Rb HDACRbPPЦиклин A-Cdk2,
31. RasRasГДФГТФНеактивенАктивенSos1/2Алгоритм функционирования белков RasRas-GAP,NF1 и др.
32. RasRasГДФГТФНеактивенАктивенАлгоритм функционирования белков RasRas-GAP,NF1 и др.
33. Raf-MAPKPI3K-AktRalНейрофиброматоз 1(болезнь Реклингаузена),(из шванновских клеток)Алгоритм функционирования белков RasRas-GAP,NF1 и др. герминальныеинактивирующиемутации NF1кожа спинырадужка глазаRasRasГДФГТФНеактивенАктивен
34. Репликация ДНКRbP HDACE2F1/E2F3Rb HDACRbPPЦиклин A-Cdk2,
35. Пути активации рецепторов факторов ростаГибридные белки
36. Характерные для опухолей человекаизменения рецепторов факторов роста
37. безрецидивная выживаемость(доля пациентов)месяцы после постановки диагнозаАмплификация и/или
38. Для неопластических клеток характерны изменения, придающие им
39. Репликация ДНКRbP HDACE2F1/E2F3Rb HDACRbPPЦиклин A-Cdk2,
40. Сигнальный путь Jak-STATв регуляции деления клеток
41. Репликация ДНКRbP HDACE2F1/E2F3Rb HDACRbPPЦиклин A-Cdk2,
42. Примеры изменений различных протоонкогенов, контролирующих вход в
43. Неограниченное делениестволовых клеток опухолейСтимуляция деленияИммортализацияОтмена рост-инигибирующихсигналов и/илинечувствительность
44. Нечувствительность к рост-супрессирующим сигналам1. Отсутствие “контактного торможения”
45. G1SG2МитозЦитокин TGFbНарушенияструктурыДНКМежклеточные контактыОтсутствиеконтактов с матриксомГипоксияНарушенияверетена деленияp16Ink4ap53Различные рост-ингибирующие воздействия вызывают активацию чекпойнтов и остановку клеточного циклаp15Ink4bp27Kip1p21Cip1CycD1-D3 Cdk4,6CycECdk2CycACdk2CycBCdc2pRbE2FChfr,Bub1,BubR1,Mad1/2Cdc25A,C
46. G1SG2МитозЦитокин TGFbНарушенияструктурыДНКМежклеточные контактыОтсутствиеконтактов с матриксомГипоксияНарушенияверетена деленияp16Ink4ap53p27Kip1p21Cip1CycD1-D3 Cdk4,6CycECdk2CycACdk2CycBCdc2pRbE2FКомпоненты
47. Adapted from A.Knudson, Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 1971, 68:820-823;
48. Схема развития семейных и спорадических ретинобластом
49. Последствия мутаций генов RbЧеловек Герминальные мутации Соматические
50. Почему при инактивации pRb возникают
51. Компоненты трансдукции рост-ингибирующих сигналов являются опухолевыми супрессорамиG1SG2МитозЦитокин TGFbНарушенияструктурыДНКМежклеточные контактыОтсутствиеконтактов с матриксомГипоксияНарушенияверетена деленияp16Ink4ap53p15Ink4bp27Kip1p21Cip1CycD1-D3 Cdk4,6CycECdk2CycACdk2CycBCdc2pRbE2FCdc25A,CChfr,Bub1,BubR1,Mad1/2
52. Последствия мутаций генов Rb и CKIsЧеловек Герминальные
53. Подавление антипролиферативной функции p27Kip1в новообразованиях человекаГерминальные и
54. Компоненты передачи рост-ингибирующих сигналов являются опухолевыми супрессорамиG1SG2МитозЦитокин TGFbНарушенияструктурыДНКМежклеточные контактыОтсутствиеконтактов с матриксомГипоксияНарушенияверетена деленияp16Ink4ap53p27Kip1p21Cip1CycD1-D3 Cdk4,6CycECdk2CycACdk2CycBCdc2pRbE2FChfr,Bub1,BubR1,Mad1/2Cdc25A,Cp15Ink4b
55. Инактивация опухолевого супрессора р53 (мутации
56. Неограниченное делениестволовых клеток опухолейСтимуляция деленияИммортализация
57. Курс «Биология опухолевой клетки»(2019 г.)Лекция 3Иммортализация (неограниченный репликативныйпотенциал) стволовых клеток опухолиН.Л. Лазаревич
58. Скачать презентанцию

Злокачественные новообразования возникают в результате нарушений в системах, обеспечивающих естественный процесс обновления тканей, когда вследствие мутаций и эпигенетических изменений в стволовых клетках или их незрелых потомках образуются т.н. «стволовые клетки опухолей»,

Главная
Разное
Курс Биология опухолевой клетки (201 9 г. ) Лекция 2 Нарушения регуляции

Слайды и текст этой презентации

Слайд 1Курс «Биология опухолевой клетки»
(2019 г.)
Лекция 2
Нарушения регуляции клеточного цикла в

неопластических клетках: роль онкогенов и опухолевых супрессоров
Н.Л. Лазаревич

Курс «Биология опухолевой клетки»(2019 г.)Лекция 2Нарушения регуляции клеточного цикла в неопластических клетках: роль онкогенов и опухолевых супрессоровН.Л.

Слайд 2Злокачественные новообразования возникают в результате нарушений в системах, обеспечивающих естественный

процесс обновления тканей, когда вследствие мутаций и
эпигенетических изменений в

стволовых клетках или их незрелых потомках образуются т.н. «стволовые клетки опухолей», способные к неограниченному размножению, выходу за пределы собственной ткани и росту на территориях других тканей.

Злокачественные новообразования возникают в результате нарушений в системах, обеспечивающих естественный процесс обновления тканей, когда вследствие мутаций и

Слайд 3Неограниченное деление
стволовых клеток опухолей
Стимуляция деления
Иммортализация
Отмена рост-инигибирующих
сигналов и/или
нечувствительность
к их действию
Пониженная

потребность во внешних сигналах для инициации и поддержания пролиферации
(генерирование

внутренних пролиферативных стимулов)

Высокая активность теломеразы, поддержание
нормальной структуры
концов хромосом

Пониженная потребность во внешних сигналах для инициации и поддержания пролиферации
(генерирование внутренних пролиферативных стимулов)

Неограниченное делениестволовых клеток опухолейСтимуляция деленияИммортализацияОтмена рост-инигибирующихсигналов и/илинечувствительность к их действиюПониженная потребность во внешних сигналах для инициации и

Слайд 4“Мотором” клеточного цикла служат активности последовательно сменяющих друг друга циклин-зависимых

киназ (Cdks)
Какие белки являются мишенями Cdks?

“Мотором” клеточного цикла служат активности последовательно сменяющих друг друга циклин-зависимых киназ (Cdks)Какие белки являются мишенями Cdks?

Слайд 5Rb
P
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и др.
P
P
Циклин E-

Cdk2
Активация
точек начала
репликации
(вход в S),
дупликация центросом
Репликация

ДНК

Циклин D-
Cdk4

E2F1/
E2F3

HAT

DP1

HAT

Транскрипционные
факторы

Митогенные
стимулы

Важнейшей мишенью киназ Cdk4/6 и Cdk2 является белок pRb, регулирующий вход в S-фазу и репликацию ДНК

RbP HDACRbPPЦиклин A-Cdk2, ДГФР, ТК и др.PP Циклин E- Cdk2 Активацияточек началарепликации (вход в

Слайд 6Фосфорилирование pRb включает петли позитивной регуляции комплексов CycE/CDK2
Петля
стимуляции
синтеза Cyclin E
Петля
стимуляции
деградации
p27Kip1
CDK2

фосфорилирует p27Kip1, что ведет к его деградации

Фосфорилирование pRb включает петли позитивной регуляции комплексов CycE/CDK2Петлястимуляциисинтеза Cyclin EПетлястимуляциидеградацииp27Kip1CDK2 фосфорилирует p27Kip1, что ведет к его деградации

Слайд 7G0
G1
Митоз
S
G2
Циклин B
Cdc2(Cdk1)
Циклины D1-D3
Cdk4,6
Циклин E

Cdk2
Циклин A
Cdk2
Циклин A
Cdc2(Cdk1)
Циклины D1-D3
Cdk4,6
В

норме митогенная сигнализация имеет квантовый характер

G0G1МитозSG2 Циклин BCdc2(Cdk1)Циклины D1-D3 Cdk4,6Циклин E Cdk2Циклин A Cdk2Циклин ACdc2(Cdk1)Циклины D1-D3

Слайд 8.
Транскрипционные
факторы
Внешние митогенные стимулы
G1
Митоз
S
G2
Циклин

B
Cdc2(Cdk1)
Циклин E
Cdk2
Циклин A
Cdk2
Циклин B
Cdk2
Циклины

D1-D3
Cdk4,6

Основополагающее свойство неопластических клеток – пониженная потребность во внешних сигналах для инициации и поддержания пролиферации. Оно возникает вследствие различных генетических изменений, обеспечивающих способность генерировать внутри себя митогенные сигналы, в норме исходящие от внешних стимулов

.Транскрипционные факторыВнешние митогенные стимулыG1МитозSG2 Циклин BCdc2(Cdk1)Циклин E Cdk2Циклин A Cdk2Циклин

Слайд 9 Рецепторные
тирозинкиназы
Цитокины/Гормоны
Внеклеточный
матрикс
Транскрипционные факторы
Циклинзависимые киназы
Репликация ДНК, деление

клетки
Notch
Межклеточные
взаимодействия
Jak-STAT,
b-катенин,
Gli и др.
Ras, PI3K
Рецепторы без
тирозинкиназного

домена

Рецепторы
стероидов
и др.

МАР-киназы

Интегрины

Для опухолевых клеток характерны генетические
изменения компонентов передачи митогенных сигналов

Рецепторные тирозинкиназыЦитокины/ГормоныВнеклеточный матриксТранскрипционные факторыЦиклинзависимые киназыРепликация ДНК, деление клеткиNotchМежклеточныевзаимодействияJak-STAT,b-катенин,Gli и др.Ras, PI3K Рецепторы

Слайд 10Онкогены - клеточные или вирусные гены, экспрессия
которых ведет к развитию

новообразований

Протоонкогены - нормальные клеточные гены, усиление
или модификация функции которых превращает

их в
онкогены

Онкогены - клеточные или вирусные гены, экспрессиякоторых ведет к развитию новообразованийПротоонкогены - нормальные клеточные гены, усилениеили модификация

Слайд 11Онкогены - клеточные или вирусные гены, экспрессия
которых ведет к развитию

новообразований.

Протоонкогены - нормальные клеточные гены, усиление
или модификация функции которых превращает

их в
онкогены.

Опухолевые супрессоры (антионкогены, рецессивные
опухолевые гены) - клеточные гены, инактивация которых
резко увеличивает вероятность развития новообразований,
а восстановление функции, наоборот, может подавить рост
опухолевых клеток.

Механизмы инактивации
1 ) Генетические (мутации, делеции, потеря хромосом, митотическая рекомбинация, конверсия гена)
2) Эпигенетические (метилирование промотора, микроРНК и др.).

Слайд 12Критерии принадлежности
к онкогенам/опухолевым супрессорам:

Закономерные изменения структуры и/или экспрессии

данного
гена в клетках новообразований

Возникновение определенных форм опухолей

у индивидов с
передающимися по наследству герминальными (т.е. произошед-
шими в половой клетке) мутациями данного гена

Резкое повышение частоты появления опухолей у трансгенных
животных, экспрессирующих активированную (онкогены) или
инактивированную (опухолевые супрессоры) формы данного
гена

Способность вызывать в культивируемых in vitro клетках морфо-
логическую трансформацию и неограниченный рост (онкогены),
или подавление роста и выраженности признаков трансформации
(опухолевые супрессоры)

Критерии принадлежности к онкогенам/опухолевым супрессорам: Закономерные изменения структуры и/или экспрессии данного гена в клетках новообразований Возникновение

Слайд 13Факторы
роста
Цитокины
Wnt
МАРKs
STAT
β-катенин
Myc
Митогенные сигналы:
Ets, AP1

и др.
Ras
Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,

ДГФР, ТК и др.

Циклин E-
Cdk2

E2F1/
E2F3

HAT

DP1

HAT

Циклин D-
Cdk4

Tyk2
Jak

PI3K

Akt

RTKs

Факторы ростаЦитокиныWnt МАРKsSTATβ-катенинMyc Митогенные сигналы: Ets, AP1 и др.Ras Репликация ДНКRbP

Слайд 14Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и

др.
P
P
Циклин E-
Cdk2
Циклин D-

Cdk4

E2F1/
E2F3

HAT

DP1

HAT

Факторы
роста

Цитокины

Wnt

МАРKs

STAT

β-катенин

Митогенные сигналы:

Ets, AP1
и др.

Ras

Tyk2
Jak

PI3K

Akt

RTKs

Myc

Репликация ДНКRbP HDACE2F1/E2F3Rb HDACRbPPЦиклин A-Cdk2, ДГФР, ТК и др.PP Циклин E- Cdk2 Циклин

Слайд 15Транскрипционные комплексы Myc (Myc-Max, Myc-Miz1) стимулируют деление клеток за счет

множества механизмов
Myc является одним из 4-х факторов транскрипции

(Myc+Klf4+Oct4+Sox2), включение
экспрессии которых может возвратить дифференцированным клеткам присущую стволовым
клеткам плюрипотентность [Yamanaka, 2006 – Nobel Prize 2012]. Myc глобально изменяет
структуру хроматина [Knoepfler, Cancer Res., 2007, Kim et al., Cell, 2008, 132:1049-1062].

Активация стимуляторов деления

Репрессия
ингибиторов деления

Транскрипционные комплексы Myc (Myc-Max, Myc-Miz1) стимулируют деление клеток за счет множества механизмов Myc является одним из

Слайд 16Rothenberg et al. “The Myc connection: ES cells and cancer

“. Cancer Cell, 2010, v. 143, pp. 184-186
Kim et al.

“A Myc network accounts for similarities between embryonic stem and cancer cell transcription programs”. Cancer Cell, 2010, v. 143, pp. 313-324

Myc module (green), the Polycomb module (blue), and the Core module (red).

Сходство транскрипционных профилей в стволовых и опухолевых клетках

Rothenberg et al. “The Myc connection: ES cells and cancer “. Cancer Cell, 2010, v. 143, pp.

Слайд 17Bui and Mendell, “Myc: Maestro of MicroRNAs”, Genes Cancer. 2010;

1(6): 568-575.
Наряду с белок-кодирующими генами Myc контролирует транскрипцию большой группы

регуляторных микроРНК

Bui and Mendell, “Myc: Maestro of MicroRNAs”, Genes Cancer. 2010; 1(6): 568-575.Наряду с белок-кодирующими генами Myc контролирует

Слайд 18Изменения генов Myc в неопластических клетках:
1) Хромосомные транслокации, перемещающие

MYC под
контроль регуляторных элементов генов иммуноглобулинов

(лимфома Беркитта и др. злокачественные лимфомы);
2) Амплификация и гиперэкспрессия гена
(рак молочной железы, простаты, нейробластома и др.);
3) Мутации, повышающие стабильность белка
(лимфома Беркитта и др.)

Изменения генов Myc в неопластических клетках: 1) Хромосомные транслокации, перемещающие MYC под контроль регуляторных элементов

Слайд 19Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и

др.
P
P
Циклин E-
Cdk2
Циклин D-

Cdk4

E2F1/
E2F3

HAT

DP1

HAT

Факторы
роста

Цитокины

Wnt

МАРKs

STAT

b-катенин

Myc

Митогенные сигналы:

Ets, AP1
и др.

Ras

Tyk2
Jak

PI3K

Akt

RTKs

Слайд 20Алгоритм функционирования β-катенина
синтез
Apc
Axin

Слайд 21Генетические изменения в новообразованиях человека, активирующие сигнальный путь Wnt
Мутации/делеции

АРС или аксина
наследственный аденоматозный
полипоз толстой кишки,

разные спорадические опухоли

норма

полипоз

наследственный аденоматозный

полипоз толстой кишки,

разные спорадические опухоли

Генетические изменения в новообразованиях человека, активирующие сигнальный путь Wnt Мутации/делеции АРС или аксина наследственный аденоматозный полипоз

Слайд 22Свидетельства происхождения рака из полипов
1. Опухоли содержат (сохраняют) участки доброкачественных

аденом
2. Удаление полипов при колоноскопии снижает частоту ненаследственного рака кишки
Adapted

from R. Weinberg, The Biology of Cancer (© Garland Science 2007, 2013)

Свидетельства происхождения рака из полипов1. Опухоли содержат (сохраняют) участки доброкачественных аденом2. Удаление полипов при колоноскопии снижает частоту

Слайд 23Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и

др.
P
P
Циклин E-
Cdk2
Циклин D-

Cdk4

E2F1/
E2F3

HAT

DP1

HAT

Факторы
роста

Цитокины

Wnt

МАРKs

STAT

β-катенин

Myc

Митогенные сигналы:

Ets, AP1
и др.

Ras

Tyk2
Jak

PI3K

Akt

RTKs

Слайд 24Сигнальный путь PI3K-PIP3-Akt
в регуляции деления клеток
мембрана

Слайд 25Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и

др.
P
P
Циклин E-
Cdk2
Циклин D-

Cdk4

E2F1/
E2F3

HAT

DP1

HAT

Факторы
роста

Цитокины

Wnt

МАРKs

STAT

b-катенин

Myc

Митогенные сигналы:

Ets, AP1
и др.

Ras

Tyk2
Jak

PI3K

Akt

RTKs

Слайд 26 Активирующие мутации B-Raf:
меланома (70%)
рак щитовидной железы (50%)

рак ободочной кишки (10%)
Для ряда опухолей человека характерны генетические изменения

проксимальной МАР-киназы (МАРККК) Raf

Активирующие мутации B-Raf: меланома (70%) рак щитовидной железы (50%) рак ободочной кишки (10%)Для ряда опухолей человека

Слайд 27Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и

др.
P
P
Циклин E-
Cdk2
Циклин D-

Cdk4

E2F1/
E2F3

HAT

DP1

HAT

Факторы
роста

Цитокины

Wnt

МАРKs

STAT

β-катенин

Myc

Митогенные сигналы:

Ets, AP1
и др.

Ras

Tyk2
Jak

PI3K

Akt

RTKs

Активирующие мутации Ras
(K-, H-, N-):
рак поджелудочной железы (95% , K-)
рак ободочной кишки (50%, K-)
множественная миелома (40%, K- + N-)
рак легкого (30%, K-)
меланома (30%, N-)
многие другие опухоли (20-25%)

Слайд 28Спектр мутаций генов семейства RAS в разных типах опухолей
Cox AD

et al., Drugging the undruggable RAS: Mission possible? Nat Rev

Drug Discov. 2014;13(11):828-51

Спектр мутаций генов семейства RAS в разных типах опухолейCox AD et al., Drugging the undruggable RAS:

Слайд 29Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и

др.
P
P
Циклин E-
Cdk2
Циклин D-

Cdk4

E2F1/
E2F3

HAT

DP1

HAT

Факторы
роста

Цитокины

Wnt

МАРKs

STAT

β-катенин

Myc

Митогенные сигналы:

Ets, AP1
и др.

Ras

Tyk2
Jak

PI3K

Akt

RTKs

Одной мутации Ras
(как и других онкогенов)
недостаточно для развития рака

Гиперплазия эпителия кишки

Слайд 30Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и

др.
P
P
Циклин E-
Cdk2
Циклин D-

Cdk4

E2F1/
E2F3

HAT

DP1

HAT

Факторы
роста

Цитокины

Wnt

МАРKs

STAT

β-катенин

Myc

Митогенные сигналы:

Ets, AP1
и др.

Ras

Tyk2
Jak

PI3K

Akt

RTKs

Слайд 31Ras
Ras
ГДФ
ГТФ
Неактивен
Активен
Sos1/2
Алгоритм функционирования белков Ras
Ras-GAP,
NF1 и др.

Слайд 32Ras
Ras
ГДФ
ГТФ
Неактивен
Активен
Алгоритм функционирования белков Ras
Ras-GAP,
NF1 и др.

Слайд 33Raf-MAPK
PI3K-Akt
Ral
Нейрофиброматоз 1
(болезнь Реклингаузена),
(из шванновских клеток)
Алгоритм функционирования белков Ras
Ras-GAP,
NF1 и др.

герминальные
инактивирующие
мутации NF1
кожа спины
радужка глаза
Ras
Ras
ГДФ
ГТФ
Неактивен
Активен

Raf-MAPKPI3K-AktRalНейрофиброматоз 1(болезнь Реклингаузена),(из шванновских клеток)Алгоритм функционирования белков RasRas-GAP,NF1 и др. герминальныеинактивирующиемутации NF1кожа спинырадужка глазаRasRasГДФГТФНеактивенАктивен

Слайд 34Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и

др.
P
P
Циклин E-
Cdk2
Циклин D-

Cdk4

E2F1/
E2F3

HAT

DP1

HAT

Факторы
роста

Цитокины

Wnt

МАРKs

STAT

β-катенин

Myc

Митогенные сигналы:

Ets, AP1
и др.

Ras

Tyk2
Jak

PI3K

Akt

RTKs

Слайд 35Пути активации рецепторов факторов роста
Гибридные белки

Слайд 36Характерные для опухолей человека
изменения рецепторов факторов роста

Слайд 37безрецидивная выживаемость
(доля пациентов)
месяцы после постановки диагноза
Амплификация и/или гиперэкспрессия
ERBB2/HER2/NEU при

раке молочной железы
Влияние амплификации
HER2/NEU на течение болезни

безрецидивная выживаемость(доля пациентов)месяцы после постановки диагнозаАмплификация и/или гиперэкспрессия ERBB2/HER2/NEU при раке молочной железыВлияние амплификации HER2/NEU на течение

Слайд 38Для неопластических клеток характерны изменения, придающие им способность продуцировать факторы

роста, стимулирующие их собственное размножение
(аутокринная регуляция)
Примеры опухолей с аутокринной

регуляцией

Для неопластических клеток характерны изменения, придающие им способность продуцировать факторы роста, стимулирующие их собственное размножение (аутокринная регуляция)Примеры

Слайд 39Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и

др.
P
P
Циклин E-
Cdk2
Циклин D-

Cdk4

E2F1/
E2F3

HAT

DP1

HAT

Факторы
роста

Цитокины

Wnt

МАРKs

STAT

β-катенин

Myc

Митогенные сигналы:

Ets, AP1
и др.

Ras

Tyk2
Jak

PI3K

Akt

RTKs

Рецепторы цитокинов не имеют собственных тирозин-киназных доменов. Вместо этого они образуют нековалентные комплексы с тирозин-киназами семейства Jak (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2)

Слайд 40Сигнальный путь Jak-STAT
в регуляции деления клеток

Слайд 41Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и

др.
P
P
Циклин E-
Cdk2
Циклин D-

Cdk4

E2F1/
E2F3

HAT

DP1

HAT

Факторы
роста

Цитокины

Wnt

МАРKs

STAT

β-катенин

Myc

Митогенные сигналы:

Ets, AP1
и др.

Ras

Tyk2
Jak

PI3K

Akt

RTKs

Слайд 42Примеры изменений различных протоонкогенов, контролирующих вход в S-фазу, в новообразованиях

человека
Рецепторные
тирозинкиназы:
мутации, инверсии
RET
/
GDNF-R
амплификация
ERBB2/HER2
транслокации
PDGF
-
R
b
G-
белки семейства Ras:
мутации
K-RAS,

N-RAS, H-RAS

Подмембранные

киназы:

мутации, амплификация

PIK3CA

Компоненты

STAT-

путей:

хромосом.

транслокации

JAK2

Факторы транскрипции:

транслокации, амплификация

MYC

мутации

CTNNB1

(

-катенина

)

хром.

транслокации

FLI1

Циклинзависимые

киназы:

амплификация Р

RAD1/

циклин

Рак щитовидной железы

Рак молочной железы

Острый и

хрон.

миелолейкозы

Многие новообразования

Рак желудка, ободочной кишки и др.

Острый

лимфолейкоз

Лимфомы, рак молочной жел. и др.

Опухоли толстого кишечника

Саркома

Юинга

Рак молочной железы, кожи,
пищевода, печени и др. опухоли

хромосом. транслокации BCR/ABL

Хронический миелоидный лейкоз

мутации

SRC

Рак ободочной кишки

мутации

GLI

Глиобластомы, рак кожи

циклина Е

Примеры изменений различных протоонкогенов, контролирующих вход в S-фазу, в новообразованиях человекаРецепторные тирозинкиназы: мутации, инверсии RET/GDNF-Rамплификация ERBB2/HER2транслокации PDGF-RbG-белки

Слайд 43Неограниченное деление
стволовых клеток опухолей
Стимуляция деления
Иммортализация
Отмена рост-инигибирующих
сигналов и/или
нечувствительность
к их действию
Высокая

активность теломеразы, поддержание
нормальной структуры
концов хромосом
Пониженная потребность во

внешних сигналах для инициации и поддержания пролиферации
(генерирование внутренних пролиферативных стимулов)

Слайд 44Нечувствительность к рост-супрессирующим сигналам
1. Отсутствие “контактного торможения” размножения клеток
2. Отсутствие

остановки клеточного цикла при действии
ингибирующих цитокинов, повреждениях

ДНК, недостатке
пула нуклеотидов и других неблагоприятных воздействиях

Остановка размножения

Продолжение размножения

Нормальные клетки

Опухолевые клетки

Размножение

Продолжение размножения

Нечувствительность к рост-супрессирующим сигналам1. Отсутствие “контактного торможения” размножения клеток2. Отсутствие остановки клеточного цикла при действии ингибирующих

Слайд 45G1
S
G2
Митоз
Цитокин TGFb
Нарушения
структуры
ДНК
Межклеточные контакты
Отсутствие
контактов с матриксом
Гипоксия

Нарушения
веретена деления
p16Ink4a
p53
Различные рост-ингибирующие воздействия вызывают активацию

чекпойнтов и остановку клеточного цикла
p15Ink4b
p27Kip1
p21Cip1
CycD1-D3
Cdk4,6
CycE
Cdk2
CycA
Cdk2
CycB
Cdc2
pRb
E2F
Chfr,Bub1,
BubR1,Mad1/2
Cdc25A,C

G1SG2МитозЦитокин TGFbНарушенияструктурыДНКМежклеточные контактыОтсутствиеконтактов с матриксомГипоксияНарушенияверетена деленияp16Ink4ap53Различные рост-ингибирующие воздействия вызывают активацию чекпойнтов и остановку клеточного циклаp15Ink4bp27Kip1p21Cip1CycD1-D3 Cdk4,6CycECdk2CycACdk2CycBCdc2pRbE2FChfr,Bub1,BubR1,Mad1/2Cdc25A,C

Слайд 46G1
S
G2
Митоз
Цитокин TGFb
Нарушения
структуры
ДНК
Межклеточные контакты
Отсутствие
контактов с матриксом
Гипоксия

Нарушения
веретена деления
p16Ink4a
p53
p27Kip1
p21Cip1
CycD1-D3
Cdk4,6
CycE
Cdk2
CycA
Cdk2
CycB
Cdc2
pRb
E2F
Компоненты трансдукции рост-ингибирующих сигналов

являются опухолевыми супрессорами
Cdc25A,C
Chfr,Bub1,
BubR1,Mad1/2
p15Ink4b
Мишени E2F: циклины А и E, Cdc2, Cdc25C

(дефосфори-лирование Cdc2/
Cdk1), p21 - т.е. блокируются все фазы клеточного цикла после ранней G1

Слайд 47Adapted from A.Knudson, Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 1971, 68:820-823; and R.Weinberg, The

предшественников клеток сетчатки - имеет две формы: спорадическую (односторонняя) и семейную (часто двусторонняя)

Прорастание
опухоли, сужение
оптического нерва

Ретинобластома

Дисплазия ретины

Семья с наследственной ретинобластомой

Adapted from A.Knudson, Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 1971, 68:820-823; and R.Weinberg, The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)Ретинобластома

Слайд 48Схема развития семейных и спорадических ретинобластом

Слайд 49Последствия мутаций генов Rb
Человек
Герминальные мутации
Соматические мутации, метилирование (оба

аллеля)
RB +/- Ретинобластома, остеосаркома

Различные новообразования

Нокаут у мышей

RB +/- Аденома гипофиза

Последствия мутаций генов RbЧеловек Герминальные мутации Соматические мутации, метилирование (оба аллеля)RB +/-

Слайд 50 Почему при инактивации pRb возникают именно
ретинобластомы и

почему у мышей другие опухоли?
1) Ретинобластомы возникают из определенных предшественников

колбочек (cones; ответственны за цветовое зрение)

2) Ряд особенностей предшественников колбочек по сравнению с др.
клетками (конститутивная активность NMYC, MDM2) обеспечивает их
жизнеспособность и пролиферацию при инактивации pRb

Xu et al., Cell, 2009 Jun 12;137(6):1018-1031;

Bremner, Cell, 2009 Jun 12;137(6):992-994

Почему при инактивации pRb возникают именно ретинобластомы и почему у мышей другие опухоли?1) Ретинобластомы возникают

Слайд 51Компоненты трансдукции рост-ингибирующих сигналов являются опухолевыми супрессорами
G1
S
G2
Митоз
Цитокин TGFb
Нарушения
структуры
ДНК
Межклеточные контакты
Отсутствие
контактов с

матриксом
Гипоксия

Нарушения
веретена деления
p16Ink4a
p53
p15Ink4b
p27Kip1
p21Cip1
CycD1-D3
Cdk4,6
CycE
Cdk2
CycA
Cdk2
CycB
Cdc2
pRb
E2F
Cdc25A,C
Chfr,Bub1,
BubR1,Mad1/2

Компоненты трансдукции рост-ингибирующих сигналов являются опухолевыми супрессорамиG1SG2МитозЦитокин TGFbНарушенияструктурыДНКМежклеточные контактыОтсутствиеконтактов с матриксомГипоксияНарушенияверетена деленияp16Ink4ap53p15Ink4bp27Kip1p21Cip1CycD1-D3 Cdk4,6CycECdk2CycACdk2CycBCdc2pRbE2FCdc25A,CChfr,Bub1,BubR1,Mad1/2

Слайд 52Последствия мутаций генов Rb и CKIs
Человек
Герминальные мутации
Соматические мутации,

метилирование и др.
RB +/-

Ретинобластома, остеосаркома
p16INK4A +/- Меланома
p27KIP1 +/- Эндокринные опухоли (вариант синдрома MEN1)

RB Различные новообразования

Нокаут у мышей

RB +/- Аденомы гипофиза

р16INK4A Различные новообразования

р15INK4В +/- Частота опухолей не повышается

р27KIP1 Различные новообразования

р16INK4A +/- Фибросаркома, лимфомы и др.

р27KIP1 +/- Аденомы гипофиза

р21СIP1 +/- Частота опухолей не повышается

Последствия мутаций генов Rb и CKIsЧеловек Герминальные мутации Соматические мутации, метилирование и др.RB +/-

Слайд 53Подавление антипролиферативной функции p27Kip1
в новообразованиях человека
Герминальные и соматические мутации (MEN1,

редко)
Подавление транскрипции вследствие нарушений
регулирующих

ген р27 транскрипционных
факторов MYC, MЕNIN, FOX-O, PML (многие раки)
Подавление трансляции вследствие гиперэкспрессии
miR 221/222 (многие раки);
Усиленная деградация вследствие амплификации или
гиперэкспрессии гена SKP2 и др. механизмов
(многие раки);
Подавление связывания с Сdk4/6 и секвестрации от Cdk2 из-за фосфорилирования онкобелками сем. Src,
Аbl (лейкозы, рак ободочной кишки и др.);
Транслокация из ядра в цитоплазму вследствие
фосфорилирования онкобелком Akt/PKB и др.,
где р27 функционирует как онкобелок, стимулируя
миграцию клеток за счет регуляции RhoA (лекция 5)
(многие раки)

Подавление антипролиферативной функции p27Kip1в новообразованиях человекаГерминальные и соматические мутации (MEN1, редко) Подавление транскрипции вследствие нарушений

Слайд 54Компоненты передачи рост-ингибирующих сигналов являются опухолевыми супрессорами
G1
S
G2
Митоз
Цитокин TGFb
Нарушения
структуры
ДНК
Межклеточные контакты
Отсутствие
контактов с

матриксом
Гипоксия

Нарушения
веретена деления
p16Ink4a
p53
p27Kip1
p21Cip1
CycD1-D3
Cdk4,6
CycE
Cdk2
CycA
Cdk2
CycB
Cdc2
pRb
E2F
Chfr,Bub1,
BubR1,Mad1/2
Cdc25A,C
p15Ink4b

Компоненты передачи рост-ингибирующих сигналов являются опухолевыми супрессорамиG1SG2МитозЦитокин TGFbНарушенияструктурыДНКМежклеточные контактыОтсутствиеконтактов с матриксомГипоксияНарушенияверетена деленияp16Ink4ap53p27Kip1p21Cip1CycD1-D3 Cdk4,6CycECdk2CycACdk2CycBCdc2pRbE2FChfr,Bub1,BubR1,Mad1/2Cdc25A,Cp15Ink4b

Слайд 55 Инактивация опухолевого супрессора р53 (мутации и др. аномалии)

– наиболее универсальное молекулярное изменение в опухолях человека. Она характерна

для большинства новообразований 50 разных типов.

Врожденные мутации р53 в половых клетках
ведут к синдрому Ли-Фраумени – наследственной
предрасположенности к развитию в молодом
возрасте сарком, рака молочной железы, опухолей
мозга, лимфолейкозов, и других новообразований.

Подробно об инактивации р53 – в лекции 8

Инактивация опухолевого супрессора р53 (мутации и др. аномалии) – наиболее универсальное молекулярное изменение в опухолях

Слайд 56Неограниченное деление
стволовых клеток опухолей
Стимуляция деления
Иммортализация

Слайд 57Курс «Биология опухолевой клетки»
(2019 г.)
Лекция 3
Иммортализация (неограниченный репликативный
потенциал) стволовых клеток

опухоли
Н.Л. Лазаревич

Курс «Биология опухолевой клетки»(2019 г.)Лекция 3Иммортализация (неограниченный репликативныйпотенциал) стволовых клеток опухолиН.Л. Лазаревич

Скачать презентацию

Разделы презентаций

Курс Биология опухолевой клетки (201 9 г. ) Лекция 2 Нарушения регуляции

Содержание

Слайды и текст этой презентации

Слайд 1Курс «Биология опухолевой клетки»(2019 г.)Лекция 2Нарушения регуляции клеточного цикла в

неопластических клетках: роль онкогенов и опухолевых супрессоровН.Л. Лазаревич

Слайд 2Злокачественные новообразования возникают в результате нарушений в системах, обеспечивающих естественный

процесс обновления тканей, когда вследствие мутаций и эпигенетических изменений в

потребность во внешних сигналах для инициации и поддержания пролиферации (генерирование

Слайд 4“Мотором” клеточного цикла служат активности последовательно сменяющих друг друга циклин-зависимых

киназ (Cdks)Какие белки являются мишенями Cdks?

Слайд 5RbP HDACRbPPЦиклин A-Cdk2, ДГФР, ТК и др.PP Циклин E-

Cdk2 Активацияточек началарепликации (вход в S),дупликация центросом Репликация

Слайд 6Фосфорилирование pRb включает петли позитивной регуляции комплексов CycE/CDK2Петлястимуляциисинтеза Cyclin EПетлястимуляциидеградацииp27Kip1CDK2

фосфорилирует p27Kip1, что ведет к его деградации

Слайд 7G0G1МитозSG2 Циклин BCdc2(Cdk1)Циклины D1-D3 Cdk4,6Циклин E

Cdk2Циклин A Cdk2Циклин ACdc2(Cdk1)Циклины D1-D3 Cdk4,6В

Слайд 8.Транскрипционные факторыВнешние митогенные стимулыG1МитозSG2 Циклин

BCdc2(Cdk1)Циклин E Cdk2Циклин A Cdk2Циклин B Cdk2Циклины

Слайд 9 Рецепторные тирозинкиназыЦитокины/ГормоныВнеклеточный матриксТранскрипционные факторыЦиклинзависимые киназыРепликация ДНК, деление

клеткиNotchМежклеточныевзаимодействияJak-STAT,b-катенин,Gli и др.Ras, PI3K Рецепторы без тирозинкиназного

Слайд 10Онкогены - клеточные или вирусные гены, экспрессиякоторых ведет к развитию

новообразованийПротоонкогены - нормальные клеточные гены, усилениеили модификация функции которых превращает

Слайд 11Онкогены - клеточные или вирусные гены, экспрессиякоторых ведет к развитию

новообразований.Протоонкогены - нормальные клеточные гены, усилениеили модификация функции которых превращает

Слайд 12Критерии принадлежности к онкогенам/опухолевым супрессорам: Закономерные изменения структуры и/или экспрессии

данного гена в клетках новообразований Возникновение определенных форм опухолей

Слайд 13Факторы ростаЦитокиныWnt МАРKsSTATβ-катенинMyc Митогенные сигналы: Ets, AP1

и др.Ras Репликация ДНКRbP HDACE2F1/E2F3Rb HDACRbPPЦиклин A-Cdk2,

Слайд 14Репликация ДНКRbP HDACE2F1/E2F3Rb HDACRbPPЦиклин A-Cdk2, ДГФР, ТК и

др.PP Циклин E- Cdk2 Циклин D-

Слайд 15Транскрипционные комплексы Myc (Myc-Max, Myc-Miz1) стимулируют деление клеток за счет

множества механизмов Myc является одним из 4-х факторов транскрипции

Слайд 16Rothenberg et al. “The Myc connection: ES cells and cancer

“. Cancer Cell, 2010, v. 143, pp. 184-186Kim et al.

Слайд 17Bui and Mendell, “Myc: Maestro of MicroRNAs”, Genes Cancer. 2010;

1(6): 568-575.Наряду с белок-кодирующими генами Myc контролирует транскрипцию большой группы

Слайд 18Изменения генов Myc в неопластических клетках: 1) Хромосомные транслокации, перемещающие

MYC под контроль регуляторных элементов генов иммуноглобулинов

Слайд 19Репликация ДНКRbP HDACE2F1/E2F3Rb HDACRbPPЦиклин A-Cdk2, ДГФР, ТК и

др.PP Циклин E- Cdk2 Циклин D-

Слайд 20Алгоритм функционирования β-катенина синтезApcAxin

Слайд 21Генетические изменения в новообразованиях человека, активирующие сигнальный путь Wnt Мутации/делеции

АРС или аксина наследственный аденоматозный полипоз толстой кишки,

Слайд 22Свидетельства происхождения рака из полипов1. Опухоли содержат (сохраняют) участки доброкачественных

аденом2. Удаление полипов при колоноскопии снижает частоту ненаследственного рака кишкиAdapted

Слайд 23Репликация ДНКRbP HDACE2F1/E2F3Rb HDACRbPPЦиклин A-Cdk2, ДГФР, ТК и

др.PP Циклин E- Cdk2 Циклин D-

Слайд 24Сигнальный путь PI3K-PIP3-Akt в регуляции деления клетокмембрана

Слайд 25Репликация ДНКRbP HDACE2F1/E2F3Rb HDACRbPPЦиклин A-Cdk2, ДГФР, ТК и

др.PP Циклин E- Cdk2 Циклин D-

Слайд 26 Активирующие мутации B-Raf: меланома (70%) рак щитовидной железы (50%)

рак ободочной кишки (10%)Для ряда опухолей человека характерны генетические изменения

Слайд 27Репликация ДНКRbP HDACE2F1/E2F3Rb HDACRbPPЦиклин A-Cdk2, ДГФР, ТК и

др.PP Циклин E- Cdk2 Циклин D-

Слайд 28Спектр мутаций генов семейства RAS в разных типах опухолейCox AD

et al., Drugging the undruggable RAS: Mission possible? Nat Rev

Слайд 29Репликация ДНКRbP HDACE2F1/E2F3Rb HDACRbPPЦиклин A-Cdk2, ДГФР, ТК и

др.PP Циклин E- Cdk2 Циклин D-

Слайд 30Репликация ДНКRbP HDACE2F1/E2F3Rb HDACRbPPЦиклин A-Cdk2, ДГФР, ТК и

др.PP Циклин E- Cdk2 Циклин D-

Слайд 31RasRasГДФГТФНеактивенАктивенSos1/2Алгоритм функционирования белков RasRas-GAP,NF1 и др.

Слайд 32RasRasГДФГТФНеактивенАктивенАлгоритм функционирования белков RasRas-GAP,NF1 и др.

Слайд 33Raf-MAPKPI3K-AktRalНейрофиброматоз 1(болезнь Реклингаузена),(из шванновских клеток)Алгоритм функционирования белков RasRas-GAP,NF1 и др.

герминальныеинактивирующиемутации NF1кожа спинырадужка глазаRasRasГДФГТФНеактивенАктивен

Слайд 34Репликация ДНКRbP HDACE2F1/E2F3Rb HDACRbPPЦиклин A-Cdk2, ДГФР, ТК и

др.PP Циклин E- Cdk2 Циклин D-

Слайд 35Пути активации рецепторов факторов ростаГибридные белки

Слайд 36Характерные для опухолей человекаизменения рецепторов факторов роста

Слайд 37безрецидивная выживаемость(доля пациентов)месяцы после постановки диагнозаАмплификация и/или гиперэкспрессия ERBB2/HER2/NEU при

раке молочной железыВлияние амплификации HER2/NEU на течение болезни

Слайд 38Для неопластических клеток характерны изменения, придающие им способность продуцировать факторы

роста, стимулирующие их собственное размножение (аутокринная регуляция)Примеры опухолей с аутокринной

Слайд 39Репликация ДНКRbP HDACE2F1/E2F3Rb HDACRbPPЦиклин A-Cdk2, ДГФР, ТК и

др.PP Циклин E- Cdk2 Циклин D-

Слайд 40Сигнальный путь Jak-STATв регуляции деления клеток

Слайд 41Репликация ДНКRbP HDACE2F1/E2F3Rb HDACRbPPЦиклин A-Cdk2, ДГФР, ТК и

др.PP Циклин E- Cdk2 Циклин D-

Слайд 42Примеры изменений различных протоонкогенов, контролирующих вход в S-фазу, в новообразованиях

человекаРецепторные тирозинкиназы: мутации, инверсии RET/GDNF-Rамплификация ERBB2/HER2транслокации PDGF-RbG-белки семейства Ras:мутации K-RAS,

Слайд 1Курс «Биология опухолевой клетки»
(2019 г.)
Лекция 2
Нарушения регуляции клеточного цикла в

неопластических клетках: роль онкогенов и опухолевых супрессоров
Н.Л. Лазаревич

процесс обновления тканей, когда вследствие мутаций и
эпигенетических изменений в

потребность во внешних сигналах для инициации и поддержания пролиферации
(генерирование

киназ (Cdks)
Какие белки являются мишенями Cdks?

Слайд 5Rb
P
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и др.
P
P
Циклин E-

Cdk2
Активация
точек начала
репликации
(вход в S),
дупликация центросом
Репликация

Слайд 6Фосфорилирование pRb включает петли позитивной регуляции комплексов CycE/CDK2
Петля
стимуляции
синтеза Cyclin E
Петля
стимуляции
деградации
p27Kip1
CDK2

Слайд 7G0
G1
Митоз
S
G2
Циклин B
Cdc2(Cdk1)
Циклины D1-D3
Cdk4,6
Циклин E

Cdk2
Циклин A
Cdk2
Циклин A
Cdc2(Cdk1)
Циклины D1-D3
Cdk4,6
В

Слайд 8.
Транскрипционные
факторы
Внешние митогенные стимулы
G1
Митоз
S
G2
Циклин

B
Cdc2(Cdk1)
Циклин E
Cdk2
Циклин A
Cdk2
Циклин B
Cdk2
Циклины

Слайд 9 Рецепторные
тирозинкиназы
Цитокины/Гормоны
Внеклеточный
матрикс
Транскрипционные факторы
Циклинзависимые киназы
Репликация ДНК, деление

клетки
Notch
Межклеточные
взаимодействия
Jak-STAT,
b-катенин,
Gli и др.
Ras, PI3K
Рецепторы без
тирозинкиназного

Слайд 10Онкогены - клеточные или вирусные гены, экспрессия
которых ведет к развитию

новообразований

Протоонкогены - нормальные клеточные гены, усиление
или модификация функции которых превращает

Слайд 11Онкогены - клеточные или вирусные гены, экспрессия
которых ведет к развитию

новообразований.

Протоонкогены - нормальные клеточные гены, усиление
или модификация функции которых превращает

Слайд 12Критерии принадлежности
к онкогенам/опухолевым супрессорам:

Закономерные изменения структуры и/или экспрессии

данного
гена в клетках новообразований

Возникновение определенных форм опухолей

Слайд 13Факторы
роста
Цитокины
Wnt
МАРKs
STAT
β-катенин
Myc
Митогенные сигналы:
Ets, AP1

и др.
Ras
Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,

Слайд 14Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и

др.
P
P
Циклин E-
Cdk2
Циклин D-

множества механизмов
Myc является одним из 4-х факторов транскрипции

“. Cancer Cell, 2010, v. 143, pp. 184-186
Kim et al.

1(6): 568-575.
Наряду с белок-кодирующими генами Myc контролирует транскрипцию большой группы

Слайд 18Изменения генов Myc в неопластических клетках:
1) Хромосомные транслокации, перемещающие

MYC под
контроль регуляторных элементов генов иммуноглобулинов

Слайд 19Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и

др.
P
P
Циклин E-
Cdk2
Циклин D-

Слайд 20Алгоритм функционирования β-катенина
синтез
Apc
Axin

Слайд 21Генетические изменения в новообразованиях человека, активирующие сигнальный путь Wnt
Мутации/делеции

АРС или аксина
наследственный аденоматозный
полипоз толстой кишки,

Слайд 22Свидетельства происхождения рака из полипов
1. Опухоли содержат (сохраняют) участки доброкачественных

аденом
2. Удаление полипов при колоноскопии снижает частоту ненаследственного рака кишки
Adapted

Слайд 23Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и

др.
P
P
Циклин E-
Cdk2
Циклин D-

Слайд 24Сигнальный путь PI3K-PIP3-Akt
в регуляции деления клеток
мембрана

Слайд 25Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и

др.
P
P
Циклин E-
Cdk2
Циклин D-

Слайд 26 Активирующие мутации B-Raf:
меланома (70%)
рак щитовидной железы (50%)

рак ободочной кишки (10%)
Для ряда опухолей человека характерны генетические изменения

Слайд 27Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и

др.
P
P
Циклин E-
Cdk2
Циклин D-

Слайд 28Спектр мутаций генов семейства RAS в разных типах опухолей
Cox AD

Слайд 29Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и

др.
P
P
Циклин E-
Cdk2
Циклин D-

Слайд 30Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и

др.
P
P
Циклин E-
Cdk2
Циклин D-

Слайд 31Ras
Ras
ГДФ
ГТФ
Неактивен
Активен
Sos1/2
Алгоритм функционирования белков Ras
Ras-GAP,
NF1 и др.

Слайд 32Ras
Ras
ГДФ
ГТФ
Неактивен
Активен
Алгоритм функционирования белков Ras
Ras-GAP,
NF1 и др.

Слайд 33Raf-MAPK
PI3K-Akt
Ral
Нейрофиброматоз 1
(болезнь Реклингаузена),
(из шванновских клеток)
Алгоритм функционирования белков Ras
Ras-GAP,
NF1 и др.

герминальные
инактивирующие
мутации NF1
кожа спины
радужка глаза
Ras
Ras
ГДФ
ГТФ
Неактивен
Активен

Слайд 34Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и

др.
P
P
Циклин E-
Cdk2
Циклин D-

Слайд 35Пути активации рецепторов факторов роста
Гибридные белки

Слайд 36Характерные для опухолей человека
изменения рецепторов факторов роста

Слайд 37безрецидивная выживаемость
(доля пациентов)
месяцы после постановки диагноза
Амплификация и/или гиперэкспрессия
ERBB2/HER2/NEU при

раке молочной железы
Влияние амплификации
HER2/NEU на течение болезни

роста, стимулирующие их собственное размножение
(аутокринная регуляция)
Примеры опухолей с аутокринной

Слайд 39Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и

др.
P
P
Циклин E-
Cdk2
Циклин D-

Слайд 40Сигнальный путь Jak-STAT
в регуляции деления клеток

Слайд 41Репликация
ДНК
Rb
P
HDAC
E2F1/
E2F3
Rb
HDAC
Rb
P
P
Циклин A-Cdk2,
ДГФР, ТК и

др.
P
P
Циклин E-
Cdk2
Циклин D-

человека
Рецепторные
тирозинкиназы:
мутации, инверсии
RET
/
GDNF-R
амплификация
ERBB2/HER2
транслокации
PDGF
-
R
b
G-
белки семейства Ras:
мутации
K-RAS,

активность теломеразы, поддержание
нормальной структуры
концов хромосом
Пониженная потребность во

Слайд 44Нечувствительность к рост-супрессирующим сигналам
1. Отсутствие “контактного торможения” размножения клеток
2. Отсутствие

остановки клеточного цикла при действии
ингибирующих цитокинов, повреждениях

чекпойнтов и остановку клеточного цикла
p15Ink4b
p27Kip1
p21Cip1
CycD1-D3
Cdk4,6
CycE
Cdk2
CycA
Cdk2
CycB
Cdc2
pRb
E2F
Chfr,Bub1,
BubR1,Mad1/2
Cdc25A,C

являются опухолевыми супрессорами
Cdc25A,C
Chfr,Bub1,
BubR1,Mad1/2
p15Ink4b
Мишени E2F: циклины А и E, Cdc2, Cdc25C

Biology of Cancer (© Garland Science 2007)
Ретинобластома – опухоль из

Слайд 49Последствия мутаций генов Rb
Человек
Герминальные мутации
Соматические мутации, метилирование (оба

аллеля)
RB +/- Ретинобластома, остеосаркома

Слайд 50 Почему при инактивации pRb возникают именно
ретинобластомы и

почему у мышей другие опухоли?
1) Ретинобластомы возникают из определенных предшественников

матриксом
Гипоксия

Нарушения
веретена деления
p16Ink4a
p53
p15Ink4b
p27Kip1
p21Cip1
CycD1-D3
Cdk4,6
CycE
Cdk2
CycA
Cdk2
CycB
Cdc2
pRb
E2F
Cdc25A,C
Chfr,Bub1,
BubR1,Mad1/2

Слайд 52Последствия мутаций генов Rb и CKIs
Человек
Герминальные мутации
Соматические мутации,

метилирование и др.
RB +/-