Курс Биология опухолевой клетки (201 9 г.) Лекция 7 Способность

Лазаревич

пределы собственной ткани и способных к росту на территориях других

тканей.

Инвазивный рост, метастазирование

Нестабильность генома
(мутации и эпигенетические изменения)

Интенсивное и
неограниченное во времени деление клеток

Модификация
микроокружения
(ангиогенез и др.)

Изменения морфологии
клетки, «локомоторный» фенотип

Ускользание от иммунологического надзора

стромы (привлечение клеток воспаления, конверсия фибробластов в миофибробласты и др.)

Защита от иммунного ответа

контактов
2) Деградацию белков внеклеточного матрикса (~300) и облегчение путей («формирование

дорог») для миграции;
3) Расщепление неактивных форм цитокинов (мембрано-связанных и адсорбированных на внеклеточном матриксе) и, как следствие, формирование новых внешних митогенных/мотогенных сигналов

металлопротеазы (ММР)
(23 разных секретируемых и мембрано-связанных белка);

активаторы

плазминогена урокиназного типа (uPA);

цистеинпротеазы (катепсин B и др.)

фенотип
Rac/Rho
STAT

от иммунного ответа путем уничтожения окружающих Fas-экспрессирующих NK/T-клеток (?)

роста опухолевого узелка, достигшего в диаметре 2-4 мм.
Ксенографт опухоли

HCT116
Окраска: CD34 + гематоксилин/эозин

Живые опухолевые
клетки

Некротические
опухолевые ткани

Сосуды

опухоли
васкулярные
метастатический потенциал
Ангиогенный «переключатель»
экспрессия ангиогенных факторов

микрососудов в опухоли
Окраска на CD34

ангиогенеза – ветвления уже имеющихся мелких сосудов
Сосуды образуются за счет:

В опухолевых тканях сосуды формируются в основном из эндотелиальных клеток окружающих мелких сосудов, т.е. за счет ангиогенеза.

сосудов
Регуляция ангиогенеза:
Ингибиторы ангиогенеза
(эндостатин, ангиостатин,
тромбоспондин и др.)

future tip cells, VEGF-A signaling via VEGFR-2 causes up-regulation of

Dll4. Dll4 binds Notch molecules on the membranes of adjacent endothelium and facilitates receptor cleavage by ADAM and γ-secretase/presenilin. Cleavage untethers the Notch intracellular domain (NICD) from the membrane, which then translocates to the nucleus and complexes with CSL, turning the erstwhile transcriptional repressor into a transcriptional activator. This has a number of downstream effects, including the creation of a positive feedback loop via increased Notch expression, inhibition of VEGFR-2 expression, and up-regulation of VEGFR-1, a receptor with high affinity for VEGF-A but low signaling activity. Thus, endothelial cells adjacent to tip cells have greatly reduced sensitivity to VEGF-A, and adopt a stalk cell character.

Tung et al., Cold Spring Harb Perspect Med. 2012; 2(2): a006601

Выбор “лидерных” клеток

Bates, Nat Rev Cancer. 2008; 8: 880–887

2007, 129(3):465-472
Гипоксия стимулирует образование
стволовых клеток

др.
Гипоксия,
умеренное повышение уровня кислородных радикалов,
активация HIF1, инактивация р53,

экспрессия Ras
и др.

VEGF
HIF-1
Ras
VEGF-R
VEGF
VEGF
Myc
H202
Воздействие Ras на ангиогенез:
CD36

опухолей обеспечивается также васкулогенной
мимикрией – способностью неопластических клеток формировать
сеть каналов,

соединяющихся с кровеносными сосудами

Синтез VE-кадгерина
и др. маркеров
эндотелиальных клеток

Модификация микроокружения:

продукции интерлейкина-8
Ras
Raf
PI3K
Rac
Erk
Jnk
Akt
IKK
AP-1
NFkB
Ген IL-8

позитивной регуляции провоспалительного цитокина IL-6, что индуцирует и поддерживает неопластическую

трансформацию эпителиальных клеток

Iliopolus et al., Cell 139, 693–706, 2009
Dros and Adami, Cell 139, 654–656, 2009

Src,
Ras

NF-kB

IL-6

LIN28B

let-7

STAT3

Привлечение
клеток воспаления

Индукция и
поддержание
неопластической
трансформации

азота,
кислорода
привлечение
лейкоцитов и др.
р53
CycD1,
c-MYC
NOS,
COX2
IAPs,
Bcl-XL,
c-FLIP
IL-1,
IL-6,
IL-8 и др.
uPA,
MMP-9
Разрушение
внеклеточного
матрикса

- опухоль-ассоциированные фибробласты (CAFs)

- мезенхимальные стромальные клетки из костного мозга (MSC)
Защита от иммунного ответа

роста опухолей

ангиогенеза в опухолевой ткани
(рост и миграция эндотелиальных клеток)
Крупные сосуды

и инвазии опухоли)
индукция продукции провоспалительных хемокинов

Привлечение в опухоль из костного мозга мезенхимальных стволовых клеток, секретирующих хемокины (CCL5), увеличивающие способность раковых клеток мигрировать и образовывать метастазы.

Karnoub et. al., Nature, 2007; v.449, pp. 557-563

трансдифференцировка играет важную роль в заживлении ран и прогрессии опухолей.
Образующиеся

миофибробласты отличаются от исходных клеток не только сократительной активностью, но и способностью секретировать определенные цитокины и белки внеклеточного матрикса. Это, вероятно, обусловливает их стимулирующий эффект на инвазивный рост.

и др.
Snail, ( E-кадгерин),
Rho
VEGF, MMP3, MMP9 и

др.

TGFb

RII

RI

размножения
Massaque. TGFb in cancer. Cell, 2008, 134:215-230

Клетка
меланомы
Фибробласт
стромы
Лейкоциты
IL-8,
IL-1β и др.
миграция
(стимуляция размножения и движения опухолевых клеток, ангиогенез)
Цитокины
(?)

Coussens, Cancer Cell, 2012

, 2011; 11, 123-134

blood platelets distinguishes cancer patients from healthy individuals with 96%

accuracy, differentiates between six primary tumor types of patients with 71% accuracy, and identifies several genetic alterations found in tumors (MET or HER2-positive, mutant KRAS, EGFR, PIK3CA).

Best et al., Cancer Cell. 2015;28(5): 666–676
Pantel et al., Cancer Cell. 2015; 28(5): 552–554

опухоли и микроокружения

36(6): 863-872
Kahlert C, Kalluri R. J Mol Med, 2013; 91(4):431-7

Clin Oncol. (2018),15:366–381

от иммунного ответа (лекция 10)

онкологических больных
Чтобы дать метастаз клетка должна:
уметь проникать в окружающие

ткани, в том
числе в кровеносные или лимфатические сосуды;
выживать после попадания в сосуды;
выходить из сосудов и размножаться в
несвойственном микроокружении

первичная
опухоль

локализованная
инвазия

интравазация

транспорт
по сосудам

остановка в микрососудах
различных органов

экстравазация

образование
микрометастазов

колонизация –
образование
макрометастазов

органов
экстравазация
образование
микрометастазов
колонизация –
образование
макрометастазов

и почвы»
(“seed and soil”)
Предпочтительное метастазирование ряда типов опухолей в определенные

органы связано не только с путями кровообращения

метастазирование (свойства «зерна»)

2009;459 (7249):1005-9
Extravasation into the bone marrow is a relatively permissive

process owing to the fenestrated endothelium lining the sinusoid capillaries. Extravasation into the pulmonary or brain parenchyma requires specific functions for breaching the non-fenestrated capillary walls of these organs. Shared mediators of extravasation include COX2 and EGFR ligands. Passage through the BBB requires further mediators including the brain-specific sialyltransferase ST6GALNAC5.
Competence to colonize each organ requires additional mediators.

опухолевые клетки и стимулирующих их дальнейшее размножение
(Kaplan et al., Nature,

2005, v.438, p.820-827;
Hiratsuka et al., Nature Cell Biol., 2006, v. 8, 1369-1375)

Модификация тканей отдаленных органов, способствующих метастазированию
(изменения «почвы»)

MMP-2,9
(преметастатическая ниша)
LOX
Легкое
или др. орган
костный мозг
VEGFR1+
CD11b+
Модель образования преметастатических ниш

(Parathyroid
Hormone Related Protein)
Эпителий молочной
железы беременных
или клетки опухоли
1) Экспрессия PTHLH

в клетках рака молочной железы человека коррелирует с их метастазированием в кости (белок экспрессируют 50-60% первичных раков, 95-98% метастазов в костях, 10-15% других метастазов);

2) Нейтрализующие антитела к PTHLH ингибируют метастазирование PTHLH-позитивных ксенографтов рака молочной железы человека в кости

моделях
LOX «сшивает» коллагены и эластины в межклеточном матриксе, индуцирует

проникновение СD11b+ миелоидных предшественников из костного мозга в легкие в места локализации будущих метастазов
экспрессия LOX опухолевыми клетками повышается в ответ на гипоксию
подавление экспрессии/активности LOX предотвращает развитие метастазов
В клинике
экспрессия LOX является фактором неблагоприятного прогноза и ассоциирована с метастазированием при раке молочной железы и раках головы и шеи

(Erler et al., Cancer Cell, 2009, 15:35–44)

так и за стимуляцию роста метастазов

10.1053/j.gastro.2015.12.033

и др.)
Блок дифференцировки
Острые лейкозы
Злокачественность лейкозов детерминируется блоком дифференцировки неопластических клеток,

подавлением нормального кроветворения и возникающей в связи с этим недостаточностью функции костного мозга

белок контролирует многие аспекты канцерогенеза
Н.Л. Лазаревич