ЛЕКЦИЯ 6 ТЕМА: ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ. Генетические и клинические

Гетоева Залина Казбековна
Владикавказ - 2010

человека, в основе развития которых лежат мутации отдельных, или единичных

(регуляторных, структурных и иных) генов, проявляющиеся изменением структуры, уровня активности или содержания различных полипептидов и белков (ферментных, структурных, транспортных, белков каналов и рецепторов клеток, белков системы иммунитета и многих других).

часто поргрессирующей клинической симптоматикой
сопровождаются грубыми нарушениями жизнедеятельности человека
сопровождаются различной степенью

умственной отсталости
подлежат трудоемкому и дорогостоящему лечению
имеют высокий закономерный риск передачи потомству
в случаях точной диагностики и наличия подробной информации о типе мутации и ее доклинических (биохимических) проявлениях- подлежат дородовой диагностике
в случаях разработки эффективной терапии подлежат досимптоматическому выявлению и лечению.

– НБО

Наследственные болезни, проявляющиеся преимущественным поражением отдельных органов и систем

организма (остеохондродисплазии, нервной системы, крови, кожи, соединительной ткани, глазные болезни, нарушения слуха и тд.)

Острая перемежающаяся порфирия (порфобилиногендезаминаза), семейная гиперхолестеринемия (LDL-рецептор), семейный

сфероцитоз (спектрин), амилоидоз (трантиретин)

Х-сцепленный рецессивный
МПС II (б-нь Хантера), б-нь Фабри, адренолейкодистрофия

Митохондриальное (материнское) наследование
Митохондриальные болезни

группах

кислот
Болезни обмена жирных кислот
Болезни обмена пуринов и пиримидинов
Болезни обмена холестерина
Болезни

обмена гема и порфиринов
Болезни обмена металлов
Болезни обмена витаминов
Болезни клеточных органелл: лизосомные
пероксисомные
митохондриальные
Нарушения цикла мочевины

частыми приобретенными состояниями
(Энцефалопатия при НБО –

арбовирусная, герпетическая, энтеровирусная инфекции, неврологические расстройства при НБО – интоксикации лекарственными препаратами, лактатацидоз – алиментарная недостаточность В12, интоксикации этанолом, метанолом, салицилатами, печеночный синдром при НБО – гепатиты, энтеровирусная инфекция, инфекционный мононуклеоз, интоксикации препаратами вальпроевой кислоты, амиодароном, лимфомы, гемоглобинопатии)

Ассоциации с интеркуррентными заболеваниями
(частые отиты при лизосомных болезнях накопления, нейтропения и частые гнойные инфекции при гликогенозе I В, нарушения обмена органических кислот, неонатальный сепсис Escherichia coli при галактоземии)

Генетическая гетерогенность

острые или повторяющиеся симптомы

Хронические прогрессирующие системные

нарушения

Специфические постоянные признаки, указывающие на определенные нозологические формы

патологический процесс органов и систем
Исследования активности ферментов
ДНК-диагностика

Вильсона-Коновалова
- Болезнь Гоше
- Болезни Норри
- Болезнь Краббе
- Болезнь Канавана
- Болезнь

Тея-Сакса
- Болезнь Нимана-Пика
- Болезнь Вольмана
- Синдром Криглер-Найара
- Синдром Ли
- Гипофизарный нанизм
- Гиперхолестеринемия семейная
- Гликогенозы

- Дефицит среднецепочечной ацетил
КоА-дегидрогеназы жирных кислот
- Дефицит длинноцепочечнойацетил
КоАдегидрогеназы жирных кислот
- Нейрональный цероидный
липофусциноз 2 и 3 типов
- Маннозидоз
- Муковисцидоз
- Мукополисахаридозы
- Фенилкетонурия
- Галактоземия I и II типов
- Фруктоземия
- α-1-антитрипсина недостаточность

с удалением субстрата
1.2. Контроль за эндогенной продукцией

субстрата
1.3. Ускоренное выведение субстрата
2. Замещение продукта
2.1. Замещение продукта реакции
2.2. Заместительная ферментная терапия
3. Замещение кофакторов
4. Стимуляция митохондриального транспорта электронов
5. Введение нормального гена
5.1. Пересадки органов
5.2. Клеточные технологии
5.3. Генотерапия
6. Психосоциальная помощь семье и ребенку

фенилацетата и фенилбутирата натрия для удаления избытка азота при дефектах

цикла мочевины

Использование бетаина для лечения пиридоксин-резистентных форм гомоцистинурии

Использование карнитина и глицина для лечения нарушений обмена органических кислот

цикла мочевины во время сопутствующих заболеваний – высококалорийное безбелковое питание

Недостаточность α1-антитрипсина, наследственная тирозинемия, некоторые формы болезни Вильсона-Коновалова, гликогенозы 1А,

1В, IV, гемофилия А, болезнь накопления эфиров холестерина, болезнь Гоше I типа, Нимана-Пика А
Трансплантация почек или печени/почек
Гипероксалурия I типа, цистиноз
Пересадки костного мозга
МПС 1, II, VI типов, болезнь Гоше, болезнь Фабри

лабораторное подтверждение и лечение нозологической формы болезни.

2. ДНК-диагностика носительства

патологического гена у клинически здоровых членов семьи

3. Пренатальная диагностика при очередных беременностях.

4. Массовое обследование новорожденных по скрининговым программам.

на глюкозу и галактозу
Тип наследования: АР
Частота в популяции варьирует: в

Северной и Средней Европе 20% населения, Восточная и Юго-Восточная Азия -75-100%
Манифестация заболевания:обычно в 3-13 лет, реже в периоде новорожденности
Клинические проявления:ощущение вздутия, урчание, переполнения живота; осмотическая диарея, проявляющаяся тяжелым водянистым поносом, возникающим через 30 мин-несколько часов после приема молока или молочного продукта
Лечение:безлактозная диета, дополнительный прием кальция, заместительная терапия ( препараты- «тилактаза», «Лактаза-Беби»)
Прогноз: благоприятный

галактокиназа - GALK,

галактозо-1-фосфат-уридилтрансфераза - GALT, уридиндифосфат-галактозо-4-эпимераза - GALE

Клинические формы:
тип I - классическая галактоземия и галактоземия типа Дуарте (вследствие дефекта GALT),
тип II - галактоземия вследствие системной недостаточности GALK ,
тип III - галактоземия вследствие системной недостаточности GALЕ.

Частота в популяции варьирует: от 1:667000 до 1:3800, в российских популяциях порядка 1:16242

НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА ГАЛАКТОЗЕМИЯ

АР (аутосомно-рецессивный)
Манифестация заболевания:обычно в неонатальном периоде
Клинические проявления в раннем неонатальном

периоде:
после нескольких кормлений женским молоком или его заменителями (молочными смесями) возникают трудности вскармливания, нарушение глотания, затянувшаяся желтуха, срыгивания, рвота, диарея, мышечная гипотония, плохая прибавка в весе, развивается гепатомегалия с признаками печеночной недостаточности: гипербилирубинемия, гипогликемия, повышение активности трансаминаз и содержания в плазме аминокислот особенно фенилаланина, тирозина и метионина

НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
ГАЛАКТОЗЕМИЯ I типа

-спленомегалия, -нарушение свертывания крови, -картина геморрагического диатеза и гемолитической анемии, -симптомы почечной недостаточности - протеинурия, аминоацидурия, -гипотрофия, кахексия, -присоединение инфекции (в 90% Escherichia coli) приводит к сепсису и шоку -у 10-30% больных выявляется катаракта, при раннем начале терапии носит обратимый характер
Лечение:назначение диеты, ограничивающей поступление в организм лактозы и галактозы
Прогноз: при доброкачественном течении на фоне терапии формируется самоограничение в потреблении молока. Возможны отдаленные осложнения: задержка психомотрного развития, нарушение речи, овариальная дисфункция, неврологические и психические нарушения

НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
ГАЛАКТОЗЕМИЯ I типа

толерантности к ней,
повышение уровня общего билирубина,
повышение активности трансаминаз

(АлТ и АсТ),
повышение содержания ионов хлоридов натрия,
снижение показателя рН
повышение содержания аминокислот в крови и моче преимущественно фенилаланина, тирозина, метионина
в моче: протеинурия, лейкоцитурия
ферментодиагностика эритроцитов, лейкоцитов или культуры кожных фибробластов- резкое снижение или отсутствие активности фермента GALT
Молекулярно-генетический анализ: поиск 6 частых мутаций (Q188R, S135L, K285N, L195P, Y209C, F171S), при отсутствии таковых и при полном клинико-биохимическом подтверждении диагноза- полное секвенирование гена GALT.

НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
ГАЛАКТОЗЕМИЯ I типа

рождении: здорова
Диагноз клинический: Гепатоспленомегалия. Желтуха невыясненного генеза.
Диагноз галактоземии в

возрасте 6 месяцев
Ферментодиагностика и ДНК-диагностика – не проводились.
Положительная динамика на фоне превентивной безлактозной и безгалактозной диетотерапии.

17q24

Дефектный фермент - галактокиназа

Тип наследования: АР (аутосомно-рецессивный)

Манифестация заболевания:обычно в

неонатальном периоде

Клинические проявления в раннем неонатальном периоде:
врожденная катаракта.

Критерии диагноза – те же

при рождении: ВУ гипоксия плода
Диагноз клинический: ДЦП. Врожденная двусторонняя катаракта
Диагноз

в возрасте 6 лет (НИИ ПиДХ г.Москва)
Уровень галактозы в крови 40 мг%
(норма до 20 мг%)

альдолаза В (фруктозо-1-фосфатальдолаза), в норме осуществляет обратимое расщепление фруктозо-1-фосфата на

D-глицеральдегид и дигидроксиацетонфосфат. Накопление фруктозы и фруктозо-1-фосфата в организме вызывает гипогликемию, а также острую или хроническую интоксикацию ЦНС и других органов

Тип наследования: АР (аутосомно-рецессивный)

Манифестация заболевания. Описаны две формы заболевания: Инфантильная - проявляется обычно в первом полугодии в период введения в рацион фруктового пюре или сока;
Позднеинфантильная - характеризуется поздним началом (около 3-х лет) и более мягким хроническим течением.

НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
ФРУКТОЗЕМИЯ

вялость
гипервозбудимость
судороги, обусловленные гипогликемией
гипотрофия, кахексия
спленомегалия
почечно-тубулярная дисфункция
мелена
генерализованный отек

НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
ФРУКТОЗЕМИЯ

-фруктозурия, -альбуминурия, -гипераминоацидурия, -гиперфруктоземия после нагрузки фруктозой, гипогликемия

Лечение: диета не содержащая фруктозу и сахарозу, переливание плазмы

Прогноз: при своевременно начатом лечении благоприятный, без лечения дети погибают от печеночной и/или почечной недостаточности.

НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
ФРУКТОЗЕМИЯ

Болеет с раннего возраста.
Диагноз клинический: Хронический гепатит неясной этиологии. Непереносимость

пищевых продуктов.
Жалобы: рвота, вздутие и боли в животе, отвращение к фруктам и овощам, непереносимость сладких на вкус продуктов, затруднения глотания, тяжелые аллергические реакции кожи и слизистых оболочек в виде отек Квинке, вплоть до анафилактического шока.
Диагноз: Фруктоземия в 15 лет. ДНК-диагностика в МГНЦ РАМН: А174D/ А174D в гене ALDA

- глюкоцереброзидаза
Г.А., 2003 г.р. Диагноз при рождении: Здоров
Диагноз клинический: Паховая

грыжа. Гепатоспленомегалия.
Портальная гипертензия. Фиброхолангиокистоз.
Фенотипически: прогрессирующая спленомегалия, гепатомегалия, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, страбизм, ригидность затылочных мышц, затруднения дыхания и глотания.
Диагноз в 3 мес.
Ферментодиагностика:
Активность β-D-глюкозидазы - 1,6 нм/мг/час
Активность хитотриозидазы - 10100,0 нм/мл/час

ДНК-диагностика:
Мутация L 444 P в гомозиготном состоянии

Умер в 6 мес.

Измененный фермент - арилсульфатаза В
Т.М., 1988 г.р.
Диагноз при рождении: здорова
Диагноз

клинический: хондродистрофия.
Фенотипически: низкий рост (96 см), скафоцефалия, погрубение черт лица, экзофтальм, синофриз, короткий и широкий нос,
толстые губы, низко расположенные и
деформированные ушные раковины,гипертрихоз, низкий рост волос на лбу и затылке, короткая и широкая шея, кифосколиоз, деформация грудной клетки, утолщение костей и тугоподвижность суставов,пупочная грыжа, кардиомегалия,
гепатоспленомегалия, помутнение роговицы,
кондуктивная тугоухость.
Интеллект – соответственно возрасту
Диагноз в 9 лет

Экскреция ГАГ с мочой: Гиперэкскреция дерматансульфата

Ферментодиагностика:Активность Арилсульфатазы В
3,9 нмоль/мг белка/час (норма 52,8-119,8)

ДНК-диагностика – в работе

клинических форм)
Тип II - болезнь Помпе (3 клинические формы)
Тип

III - болезнь Кори (2 клинические формы)
Тип IV - болезнь Андерсона
Тип V - болезнь Мак-Ардла
Тип VI - болезнь Герса
Тип VII - болезнь Таруи

фермент: глюкозо-6-фосфотаза, катализирует конечную реакцию глюконеогенеза и гидролиз гликогена, гидролизуя

глюкозо-6-фосфат на глюкозу и неорганический фосфат, является единственным источником обеспечения организма большими концентрациями глюкозы, недостаточность фермента ведет к гипогликемии даже при малейшем голодании из-за блокады гликогенолиза и глюконеогенеза и накоплению гликогена в печени, почках и слизистой кишечника, приводя к дисфункции этих органов
Тип наследования: АР
Манифестация заболевания:обычно 3-4-й месяц жизни

Большой живот, гепатомегалия, нефромегалия
гипогликемия, часто с судорогами
задержка роста
аденома печени, гепатома,

карцинома печени
множественные ксантомы
«кукольное лицо»
метаболический ацидоз
подагрический артрит при хроническом течении
хроническая почечная недостаточность
легочная гипертензия
хроническая сердечная недостаточность

фермент: α-D-глюкозидаза участвует в гидролизе гликогена в мышцах и печени,

ее недостаточность ведет к отложению негидролизованного гликогена в лизосомах мышц- сердечной и скелетных «пенистые клетки», постепенное нарушение метаболизма мышечных клеток приводит к их гибели, что сопровождается прогрессирующей мышечной дистрофией.
Тип наследования: АР
Манифестация заболевания: при раннеинфантильной форме неонатальный период, при ювенильной форме 3-10 лет, взрослая форма 20-30 лет

слабость, включая дыхательную мускулатуру
снижение двигательной активности
прогрессирующая мышечная дистрофия
задержка психомоторного развития,

ребенок недержит голову, не сидит
гипертрофия мышц при пальпации
дисфагия
макроглоссия
кардиомегалия
диспное, ателектазы легких
хроническая сердечная недостаточность
вакуолизированные лимфоциты в крови

фермент: амило-1,6-глюкозидаза, фермент укорачивающий цепи.
Тип наследования: АР
Манифестация заболевания: обычно 1-й

год жизни, клинически напоминает гликогеноз I типа, но с более легким течением

к глюкозе и фруктозе
повышение трансаминаз
перипортальный фиброз
опухоли печени

фермент:

амило-1,4:1,6-глюкотрансфераза, ветвящий фермент участвует в метаболизме гликогена при точках ветвления гликогенового «дерева».
Тип наследования: АР
Манифестация заболевания: обычно 1-й год жизни, реже до 3-х лет.

вскармливания
задержка физического развития
прогрессирующая гепатоспленомегалия
печеночная недостаточность с исходом в цирроз, с

клиникой портальной гипертензии, асцитом, варикозным расширением вен пищевода
мышечная гипотония, гипо/арефлексия
мышечная атрофия
тяжелая кардиомиопатия

фермент: мышечная фосфорилаза
Тип наследования: АР
Клинические проявления: мышечные крампи, мышечная слабость,

рабдомиолиз

фермент: фосфорилаза
Тип наследования: АР
Клинические проявления: гепатомегалия, отставание в росте, «кушингоидное»

лицо, гипогликемия

II, III типы
Альбинизм (3 типа)
Гомоцистинурия
Алкаптонурия
Болезнь мочи с запахом кленового сиропа

(г.Санкт-петербург); Лечение в течение 10 лет.
Клинический диагноз: Олигофрения в степени

глубокой имбецильности. Кожно-аллергический синдром.
Спектр аминокислот крови: фенилаланин – 24,3 мг% (норма до 2 мг%),
ДНК-диагностика: Мутация R408W не обнаружена. Семья частично информативна

АР-наследование Ген PAH, PKU1 - 12q24.1 Измененный фермент - фенилаланингидроксилаза

Измененный фермент - фумарилацетоацетаза
Б.Я., 1998 г.р.; УЗИ плода:

не проводилось; Диагноз при рождении: здорова;
Диагноз клинический: Органическое поражение ЦНС. Грубая задержка физического и умственного развития. Синдром мальабсорбции.
Фенотипически: грубая задержка физического, речевого и умственного развития, кахексия, рвота, гиперрефлексия, мышечная гипотония, сухость и экзематозные изменения кожи, ксантоматоз бровей и ресниц, специфический запах мочи - «кипящей капусты».
Диагноз в 3 года (г.Москва). Спектр аминокислот крови: тирозин - 4,2 мг% (норма – 0,3 - 2,1 )
ДНК-диагностика – не проводилась

Измененный фермент – тирозиназа
К.О., 1992 г.р. , УЗИ плода:

не проводилось, Диагноз при рождении: здорова.
Диагноз клинический: Альбинизм?
Фенотипически: депигментация кожи, волос, радужек, светобоязнь, красный зрачковый рефлекс, сложный гиперметропический астигматизм, горизонтальный нистагм, амблиопия высокой степени, снижение остроты зрения.
ДНК -диагностика – не проводилась (высокая стоимость анализа – 200$)

Измененный фермент: ?
Л.Ю., 2002 г.р.; УЗИ плода в

сроке 24 недели: без патологии
Диагноз при рождении: перинатальное поражение ЦНС
гипоксического генеза, ВУИ?
Диагноз клинический: Синдром спастического тетерапареза.
Грубая задержка психо-моторного развития.
Диагноз в 1,5 года
Фенотипически: грубая задержка психомоторного развития,
дефицит массы тела, мышечная гипотония,
слабость связочного аппарата, гипермобильность
суставов, генерализованные судороги, тремор головы,
гиперкинезы туловища и конечностей,
гипопигментация кожи, волос, радужек.

Спектр аминокислот крови:
лизин – 1708,0 нМ/мл (норма – 52,0 – 196,0)

ДНК-диагностика – не разработана