Слайд 1Лекция № 11
Наркотические (опиоидные) анальгетики.
Слайд 2Боль имеет глубокий биологический смысл
1) Это защитная реакция организма.
Боль предупреждает о наступающей опасности.
2) Боль это сигнал о
патологическом процессе. Основным симптомом болезни, основной жалобой больного является боль. Локализация и интенсивность боли являются важными диагностическими признаками.
Однако боль нельзя рассматривать односторонне. С одной стороны - это сигнал о патологическом процессе, а с другой стороны боль - это звено, один из узлов патологического процесса.
Слайд 3.
Известный советский ученый профессор Кассиль сравнивает боль с огнем: когда
согревает - приносит пользу, а когда сжигает - приносит вред.
Вывод:
когда боль теряет биологический смысл и становится вредоносным фактором с ней нужно бороться.
Слайд 4.
Регуляцию болевой чувствительности в организме осуществляют ноцицептивная и антиноцицептивная системы.
Ноцицептивная система воспринимает, проводит болевые импульсы и формирует реакции на
боль.
Антиноцицептивная супраспинальная система нарушает восприятие боли, проведение болевых импульсов и формирование реакции на боль.
Слайд 5.
Болевые рецепторы (ноцицепторы) в коже, мышцах, капсуле суставов, надкостнице, внутренних
органах возбуждаются при сильных механических, термических раздражениях и действии химических
веществ, в т. ч. эндогенных (брадикинин, гистамин, серотонин).
Болевые импульсы по афферентным волокнам передаются в задние рога СМ, где переключаются на вставочные нейроны, от которых распространяются в нескольких направлениях.
Слайд 6.
I путь: импульсы по спиноталамическим и спиноретикулярным путям достигают таламуса,
в котором собирается и анализируется сенсорная информация (формируется чувство боли).
Далее импульсы поступают в соматосенсорные области коры, в которых определяется локализация боли и в лобные доли коры, где происходит осознание и эмоциональное восприятие боли.
Слайд 7.
II путь: импульсы с вставочных нейронов переключаются на мотонейроны и
следуют к эффекторам, вызываю двигательные рефлексы.
III путь: импульсы с
вставочных нейронов переключаются на нейроны симпатической системы, локализованные в боковых рогах спинного мозга. Возбуждение нейронов боковых рогов, ведет к активации симпатической системы.
Слайд 8.
Антиноцицептивная супраспинальная система представлена нейронами головного мозга, аксоны к-х образуют
пути к коре, таламусу, гипоталамусу, ретикулярной формации, продолговатому и спинному
мозгу.
Медиаторы АНС - опиоидные пептиды: β-эндорфины, энкефалины, динорфины.
Опиодные пептиды стимулируют специфические опиатные рецепторы.
Подтипы опиатных рецепторов: μ (мю), ķ (каппа), δ (дельта).
Слайд 10.
Опиатные рецепторы ЦНС локализованы на пре- и постсинаптических мембранах в
синапсах, передающих болевые импульсы.
Возбуждение опиоидными пептидами пресинаптических рецепторов сопровождается
угнетением выделения медиаторов ноцицептивных сигналов, возбуждение постсинаптических рецепторов приводит к гиперполяризации мебраны и блокаде проведения импульса.
Слайд 11Обезболивающие средства делят на 2 большие группы:
1) Наркотические анальгетики -
устраняют боль любой интенсивности и любого генеза. Обезболивающий эффект наркотических
анальгетиков сопровождается выраженными изменениями в психоэмоциональной сфере.
2) Ненаркотические анальгетики - снимают боль только определенного генеза и определенной локализации. Наряду с обезболивающим действием ненаркотические анальгетики оказывают жаропонижающее и противовоспалительное действие.
Слайд 12В зависимости от типа взаимодействия с опиатными рецепторами наркотические анальгетики
и их антагонисты классифицируются следующим образом:
полные агонисты;
частичные агонисты и агонисты-антагонисты
Слайд 13.
КЛАССИФИКАЦИЯ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ
1) АГОНИСТЫ опиатных рецепторов:
Морфин, промедол, фентанил
2) ЧАСТИЧНЫЕ
АГОНИСТЫ
Активируют, преимущественно, мю-рецепторы:
Бупренорфин
3) АГОНИСТЫ-АНТАГОНИСТЫ
активируют каппа-рецепторы и блокируют мю-
и дельта- рецепторы:
Пентазоцин, буторфанол, налорфин
4) АНТАГОНИСТЫ опиатных рецепторов
блокируют все типы опиатных рецепторов:
Налоксон, Налтрексон
Слайд 14Полные агонисты.
Группа опия.
Алкалоиды опия можно разделить на два класса соединений:
производные
фенантрена. В основном действуют на ЦНС. К ним относятся морфин,
героин, кодеин.
производные изохинолина. Обладают избирательным влиянием на гладкую мускулатуру внутренних органов. В эту группу входит папаверин.
Слайд 15МОРФИН
Морфин воспроизводит эффекты эндогенных опиоидных пептидов, активируя опиатные рецепторы.
Механизм
анальгетического эффекта:
передачи болевых импульсов СМ с афферентных волокон
на вставочные нейроны.
Изменение восприятия боли и реакции на нее, обусловленные успокаивающим действием морфина.
Слайд 16ФАРМ. ЭФФЕКТЫ
Основной эффект – болеутоляющий, который развивается при сохраненном сознании.
Влияние
на ЦНС.
КБП: эйфория, седативный эффект.
Гипоталамус. выделение АДГ. В больших
дозах активирует центр теплоотдачи.
Средний мозг. Возбуждает ядра глазодвигательного нерва с развитием миоза.
Спинной мозг. спинальные сухожильные рефлексы и супраспинальные рефлексы.
Слайд 17.
Продолговатый мозг.
чувствительность ДЦ к СО2 и ацидозу. Дыхание
урежается и углубляется. В больших дозах вызывает патологическое дыхание, паралич
ДЦ.
центральные звенья кашлевого рефлекса.
Активация хеморецепторов триггерной зоны рвотного центра - тошнота и рвота.
Возбуждает центр n.vagus – брадикардия и бронхоспазм.
СДЦ – в терапевтических дозах не влияет, при отравлении – угнетает.
Слайд 18.
ССС. Брадикардия, небольшое расширение сосудов, в т.ч. головного мозга -
ВЧД.
Гладкомышечные органы ( тонус гладкомышечных органов, содержащих опиатные рецепторы).
ЖКТ. тонуса желудка и кишечника, спазм всех сфинктеров, перистальтики и секреции, ↑ всасывания воды из кишечника, замедление продвижения химуса по кишечнику и обстипация.
Морфин тонус ЖВП, вызывает спазм сфинктера Одди.
Слайд 19.
Дыхательная система. Бронхоспазм и секреции бронхиальных желез. Особенно сильное
угнетение дыхания возникает при в/в введении, а также на фоне
снотворных, нейролептиков и, особенно, алкоголя (даже суточная терапевтическая доза морфина – может стать на фоне алкоголя смертельной!).
! Угнетение дыхания сильно выражено у детей и лиц пожилого возраста.
! В стрессовой ситуации угнетающее влияние морфина на дыхание выражено меньше.
Слайд 20.
Мочеполовая система. тонус мочевого пузыря, мочеточников, сфинктеров уретры,
мочеотделение, подавляет рефлексы на мочеипускание.
! Расслабляет матку, удлиняет роды,
нарушает дыхание плода с ростом неонатальной смертности.
Обмен веществ , в крови - ацидоз.
теплообразование, теплоотдача.
Слайд 21Фармакокинетика морфина.
Препарат хорошо всасывается из ЖКТ. Действие морфина продолжается в
течение 4-6 часов. 90% препарата окисляется в печени, 10% препарата
выделяется слизистой желудка и с желчью в кишечник, поэтому при отравлении морфином, независимо от того, как препарат был введен, всегда промывается желудок.
Слайд 22.
.
МОРФИН вызывает лекарственную психическую и физическую зависимость.
Слайд 23.
Алкалоид кодеин. По обезболивающему эффекту кодеин уступает морфину, меньше угнетает
деятельность ЖКТ. У кодеина выражено угнетающее действие на кашлевой центр
и он, в основном, используется как противокашлевое средство. К кодеину при длительном применении развивается пристрастие.
Суммарный алкалоид опия – омнопон, содержащий морфин, папаверин и кодеин. Поэтому у омнопона спазмогенное действие менее выражено, чем у морфина.
Слайд 24.
Дионин или этилморфина гидрохлорид. Применяют как противокашлевое средство, в офтальмологической
практике при конъюнктивитах, кератитах, воспалении радужной оболочки.
Промедол - синтетический
заменитель морфина. По анальгетической активности уступает морфину. Достоинством промедола является спазмолитические действие и слабое действие на дыхательный центр.
Слайд 25.
Фентанил - самый сильный наркотический анальгетик, превосходит морфин в 100-400
раз. После внутривенного введения его эффект наступает через 1-2 мин
и сохраняется 15-30 мин. Вызывает выраженное угнетение дыхания.
Его аналоги - суфентанил, алфетанил.
Слайд 26Показания к применению
НА, в основном, применяются при острых болях различного
генеза.
Премедикация и послеоперационные боли (чаще промедол).
Травматические, ожоговые боли.
Применяется морфин, но если есть нарушения дыхания, то желательно применение промедола. При травмах черепа также следует заменять морфин промедолом.
Слайд 27.
Боли при инфаркте миокарда (морфин, омнопон, промедол, фентанил). Морфин следует
вводить с атропином.
Боли спастического генеза (колики)
Почечная колика (выбор –
промедол), печеночная колика (выбор - бупренорфин, пентазоцин).
Обезболивание родов. Промедол. Для обезболивания родов нельзя вводить НА в/в
Хронические боли. ! Только при неблагоприятном жизненном прогнозе (онкология), ни в коем случае нельзя применять морфин при невралгических болях.
Слайд 28.
Нейролептаналгезия - сохраняется сознание и устраняется болевая чувствительность. Фентанил +
нейролептик дроперидол = таламонал. Атаралгезия – фентанил плюс бензодиазепиновые транквилизаторы
(фенозепам, сибазон).
Морфин применяется при отеке легких, сердечной астме - для устранения одышки.
Кодеин применяется как противокашлевое средство (при ранениях грудной клетки, реже – при упорном сильном кашле).
Морфин применяется как запирающее средство при операциях на прямой кишке.
Слайд 29Противопоказания
1. Хронические боли, за исключением обреченных больных
2. Детский и старческий
возраст.
3. Острый живот, т.к сглаживается симптоматика.
Особенности применения.
Больной не должен
знать, что получает наркотический анальгетик. Вводить нерегулярно, «по требованию», чтобы не вызвать у больного пристрастия.
Слайд 30Агонисты-антагонисты и частичные агонисты.
пентазоцин, буторфанол, налбуфин, бупренорфин
меньше угнетают дыхательный
центр;
реже возникают запоры;
давление в легочной артерии - нагрузку на
сердце (пентазоцин, буторфанол);
реже вызывают зависимость;
провоцируют развитие галлюцинаций, ночных кошмаров, тревоги (пентазоцин).
Слайд 31Лекция № 12
Ненаркотические анальгетики.
Анальгетики-антипиретики.
Слайд 32Ненаркотические анальгетики
Подгруппа: Анальгетики-антипиретики
Метамизол-натрий (Анальгин). Парацетамол
Подгруппа: Нестероидные противовоспалительные препараты
Кислота ацетилсалициловая.
Диклофенак. Бутадион. Индометацин. Ибупрофен. Сургам. Кеторолак. Мелоксикам. Целекоксиб. Нимесулид.
Подгруппа: Ненаркотические
противокашлевые препараты
Либексин. Стоптуссин.
Слайд 33Классификация анальгетиков-антипиретиков
1) Производные пиразолона:
Метамизол-натрий (Анальгин), Аминофеназон (амидопирин), Феназон (Антипирин).
2)
Производные пара-аминофенола Парацетамол, Фенацетин.
Слайд 34Классификация НПВС
1. Производные салициловой кислоты
Ацетилсалициловая кислота, Натрия салицилат, Салициламид,
Метилсалицилат.
2. Производные пиразолидиндиона
Фенилбутазон (Бутадион), Кебузон.
3. Производные фенилуксусной кислоты
Диклофенак (ортофен,
вольтарен).
4. Производные фенилпропионовой кислоты
Ибупрофен, Напроксен, Флубипрофен.
Слайд 35.
5. Производные индолуксусной кислоты
Индометацин, Сулиндак, Кеторолак
6. Оксикамы
Пироксикам, Мелоксикам (Мовалис)
7.
Производные антраниловой кислоты
Мефенамовая к-та, Флуфенамовая к-та
8. Производные других карбоновых
кислот
Нифлумовая кислота, Дифлунизал, Диоксибензойная кислота
9) Коксибы
Целекоксиб, Рофекоксиб
10) Препараты других групп:
Нимесулид (Найз), Набуметон (Релафен).
Слайд 36Препараты, применяемые в качестве анальгетиков.
Производные пиразолона: Метамизол-натрий (анальгин).
Кеторолак (кеторол).
Производные парааминофенола:
Парацетамол.
Слайд 37Метамизол-натрий (анальгин)
Обезболивающий и жаропонижающий эффекты – выраженные, противовоспалительный эффект практически
отсутствует.
Применение:
Миалгии, невралгии, артралгии, головные боли, менструальные боли.
Лихорадка.
Послеоперационные боли, боли
при инфаркте миокарда (парентерально).
Применяют перорально, внутримышечно.
Слайд 38.
Входит в состав «Баралгина» (анальгин + питофен + фенпивериний).
Баралгин (спазмалгин)
применяется при болях, связанных со спазмом гладких мышц (колики).
Вводят внутривенно
и внутримышечно, применяют внутрь.
Слайд 39Побочные эффекты
1. Гематотоксичность (лейкопения, вплоть до агранулоцитоза)
2. Необратимая анальгиновая нефропатия.
3.
Другие п/э, характерные для НПВС (см. ниже)
Слайд 40Кеторолак
Анальгетический эффект – самый сильный из всех НПВП, жаропонижающего и
противовоспалительного эффекта практически нет.
Хорошо всасывается из ЖКТ.
Применяется внутрь и
парентерально.
Применение:
Купирование послеоперационных болей, травматических болей, болей при опухолевых заболеваниях.
Невралгия тройничного нерва.
Слайд 41Парацетамол
Обезболивающий и жаропонижающий эффекты – выраженные, противовоспалительный эффект практически отсутствует.
ФК:
быстро и полно всасывается из ЖКТ. Максимальная концентрация в плазме
– через 30-60 мин. Т1/2 – 1-3ч. Метаболизируется в печени. Образующиеся конъюгаты выводятся почками.
Слайд 42.
Показания:
Головные боли
Миалгии, невралгии
Послеоперационные боли
Боли, вызванные злокачественными опухолями
Лихорадка
Слайд 43.
Основные побочные эффекты – гепатотоксичность и нефротоксичность.
Токсические дозы парацетамола превышают
высшие терапевтические всего в 2-3 раза (малая терапевтическая широта).
Поражения печени
варьируют от умеренно выраженного цитолиза до летального токсического гепатита.
Поражения почек могут доходить до полного некроза почечных канальцев.
Слайд 44Лечение острого отравления препаратами парацетамола
1. Промывание желудка
2. Применение сорбентов
3. Введение
ацетилцистеина и метионина (эффективно только в первые 12 ч после
отравления)
Слайд 45Анальгетики со смешанным типом действия (опиоидным и неопиоидным)
Трамадол (трамал)
Действует на
опиатные рецепторы + влияет на моноаминергическую систему, участвующую в проведении
болевых импульсов.
По эффективности сравним с опиоидными анальгетиками.
Мало влияет на дыхание и ЖКТ.
Наркогенный потенциал значительно ниже, чем у опиоидных анальгетиков.
Слайд 46.
Фармакокинетика:
Хорошо всасывается из ЖКТ. Начало эффекта при в\в введении –
5-10 мин, при пероральном – через 30-40 мин. ПД –
3-5ч.
Метаболизируется в печени. Выводится почками.
Вводится внутрь, ректально, внутривенно.
Применяется при острых и хронических болях средней и выраженной интенсивности.
Слайд 47.
Побочные эффекты:
1. Головная боль, головокружение.
2. Заторможенность.
3. Усиление потоотделения.
4. Гипотензия.
5. Тахикардия.
6.
Запор.
7. Сухость во рту.
8. Кожные высыпания.
9. При больших дозах –
судороги.
Антидот трамадола – налоксон.
Слайд 48.
Классификация НПВС по продолжительности действия
Короткой продолжительности действия (Т1/2 до 4ч):
Аспирин, Диклофенак, Индометацин, Ибупрофен, Кетопрофен.
Средней продолжительности (Т1/2 4-20ч):
Сулиндак, Напроксен.
Длительного действия
(Т1/2 более 20 ч) Пироксикам, Бутадион.
Слайд 49.
Механизм действия НПВС
Главным механизмом действия НПВС является подавление синтеза простагландинов
(ПГ) из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (ЦОГ).
Тканевая ЦОГ1
является ферментом сосудов, слизистой оболочки ЖКТ и почек. Она участвует в синтезе ПГ, регулирующих физиологические процессы в организме. ЦОГ2 активируется лишь при воспалении, она в 3 раза повышает уровень ПГ в воспаленной ткани.
Слайд 50.
ПГ вызывают расширение сосудов и повышение их проницаемости ,
миграцию лейкоцитов, понижают порог болевой чувствительности, повышают чувствительность гипоталамических центров
к действию эндогенных пирогенов.
Слайд 51.
Основные фармакологические эффекты
1. Противовоспалительный эффект обусловлен торможением синтеза ПГ.
Примечание: НПВС подавляют преимущественно фазу экссудации; на фазу альтерации практически
не влияют. Наиболее мощные препараты - индометацин, диклофенак, фенилбутазон - уменьшая синтез коллагена, угнетают и пролиферативные процессы.
По противовоспалительной активности НПВС уступают глюкокортикоидам.
Слайд 52.
Анальгезирующий эффект
Прим.: НПВС наиболее эффективны при болях слабой и средней
интенсивности, локализующихся в суставах, нервных стволах, а также при головной
и зубной боли.
При сильных висцеральных болях уступают по силе анальгезирующего действия наркотическим анальгетикам, однако в отличии от последних не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфории и лекарственной зависимости.
Слайд 53.
Антипиретический эффект:
Прим.: НПВС не влияют на нормальную температуру. НПВС не
снижают температуру тела при солнечном ударе (т.к. она возникает вследствие
дисфункции гипоталамуса).
Иммунодепрессивное действие.
Антиагрегационный эффект:
Прим.: Аспирин подавляет способность ТЦ к агрегации на протяжении всей его жизни; антиагрегационный эффект остальных НПВС является обратимым.
Слайд 54.
Побочные эффекты
ЖКТ: Диспепсия, эрозии, язвы, кровотечения, перфорации. Поражение слизистой обусловлено
снижением выработки слизи и бикарбонатов. Гастротоксичность наблюдается при любом пути
введения. Этот эффект также связан с локальным повреждающим влиянием НПВС на слизистую. Наиболее опасны - аспирин, индометацин, пироксикам.
Почки: от функциональной ПН, связанной с замедлением КФ, до необратимой нефропатии. Наиболее опасны: индометацин, бутадион, фенацетин. Снижение КФ ведет к задержке жидкости и электролитным нарушениям (подъем АД и декомпенсация СН).
Слайд 55.
Кровь. Самые тяжелых осложнения - апластическая анемия и агранулоцитоз. Наиболее
опасны пиразолоны и пиразолидины.
Печень. Различные формы поражения: от повышенного уровня
трансаминаз до летального токсического гепатита.
Нервная система. Головная боль, головокружение, бессонница, спутанность сознания, галлюцинации - наиболее часто развиваются при приеме индометацина, аспирина.
Слайд 56.
Свертывающая система крови. НПВС тормозят агрегацию тромбоцитов и синтез протромбина
в печени, результатом чего может быть кровотечение. Наиболее опасна ацетилсалициловая
кислота.
Реакции гиперчувствительности: сыпь, отек Квинке, "аспириновая астма", анафилактический шок, синдром Лайелла, Стивенса-Джонсона и другие.
Слайд 57.
Выбор препарата
Жаропонижающий и анальгетический эффекты развиваются уже через 30-120 мин,
противовоспалительный - через 2 недели.
Нецелесообразно назначать 2 и более
НПВС, т.к. возрастает риск развития нежелательных реакций, а в ряде случаев наблюдается снижение основных эффектов. Исключением является комбинация парацетамола с другим НПВС для усиления анальгезирующего действия.
Слайд 58.
Производные салициловой кислоты.
Ф/К: При введении внутрь хорошо всасывается. Вводят также
в/в и в/м, инактивируется в печени, выводится почками, частично -
с желчью.
Побочные эффекты – гастро-, нефро-, ототоксичность, коагулопатии, "аспириновая астма", одышка, тератогенное действие.
Применяют при ревматизме, ревматоидном полиартрите и других ревматоидных заболеваниях, а также в качестве жаропонижающего и обезболивающего средства. Аспирин применяют в качестве антиагреганта.
Противопоказан детям до 12 лет при ОРВИ, т.к. может вызвать синдром Рейя (тяжелая энцефалопатия с отеком мозга, поражением печени и летальностью до 80%).
Слайд 59.
Производные пиразолона.
Основной эффект - анальгезия.
Аминофеназол (амидопирин) запрещен к
использованию и снят с производства, т.к. вызывает агранулоцитоз, а при
его взаимодействии с нитритами пищи образуются соединения с канцерогенными свойствами.
Анальгин запрещен к применению в Москве и Московской области, т.к. вызывает агранулоцитоз и необратимую анальгиновую нефропатию.
Анальгин применяется внутрь и парентерально для обезболивания и снижения температуры.
Слайд 60.
Производные пиразолидиндиона.
Бутадион - по противовоспалительной активности превосходит аспирин, способствует
выведению из организма мочевой кислоты.
Учитывая возможность развития грозных побочных
эффектов (агранулоцитоз, поражение печени) нельзя применять как анальгетик и антипиретик в широкой клинической практике. Используют как резервное НПВС при ревматоидных заболеваниях в случае неэффективности других препаратов, коротким курсом.
Слайд 61.
Производные парааминофенола.
Фенацетин вызывает "фенацетиновый" нефрит, метгемоглобинемию. Не применяется.
Парацетамол -
один из самых безопасных препаратов, подавляет синтез ПГ в ЦНС.
Эффективный анальгетик-антипиретик. Противовоспалительная активность отсутствует.
Недостаток - малая терапевтическая широта (токсические дозы > макс.терапевтических в 2-3 раза).
! При остром отравлении возникают серьезные поражения печени вплоть до летального исхода.
Слайд 62.
Производные пропионовой кислоты
Противовоспалительная активность препаратов этой группы превосходит таковую производных
салициловой кислоты, пиразолонов, близка к таковой бутадиона; обезболивающее и жаропонижающее
действие менее выражены.
Побочные эффекты: редки, в основном со стороны ЖКТ.
Преимущество – хорошая переносимость.
Назначают очень широко при ревматоидных заболеваниях.
Слайд 63.
Производные индолуксусной кислоты.
Индометацин - один из наболее мощных НПВС. По
противовоспалительной активности превосходит бутадион. Жаропонижающее и обезболивающее действие менее выражены.
П/Э: гастро-, нефро-, нейротоксичность.
Показания: ревматоидные заболевания, подагра, у недоношенных новорожденных для закрытия открытого артериального протока.
Слайд 64.
Оксикамы.
Обладают выраженной анальгетической и противовоспалительной активностью, жаропонижающее действие проявляется
только в больших дозах.
Назначаются 1 раз в сутки.
Побочные эффекты:
гастротоксичность.
Применяют при ревматоидных заболеваниях, а также при послеоперационных болях и болях, связанных с опухолями.
Слайд 65.
Производные фенилуксусной кислоты
Обладают высокой противовоспалительной, анальгетической, жаропонижающей активностью, низкой
токсичностью.
П/Э - диспепсия, аллергические реакции.
Производные антраниловой кислоты.
Противовоспалительная и
анальгетическая активность соответствует таковой аспирина. Обладают жаропонижающим свойством.
Побочные эффекты - гастротоксичность. Применяют при хронических ревматоидных заболеваниях.
Слайд 66.
В качестве жаропонижающего средства предпочтителен парацетомол , можно применять относительно
безопасные препараты - ибупрофен, напроксен, высокоэффективен анальгин.
Назначать при t
- 39С.
Детям, а также страдающим сердечно-сосудистыми заболеваниями, людям, склонным к судорогам, – при t 37,5 - 38С.
Слайд 67.
Противопоказания:
беременность (особенно индометацин – опасность раннего закрытия артериального протока, развития
кровотечения у плода, тератогенный эффект);
детский возраст (аспирин);
язвенная болезнь;
тяжелая патология почек
и печени;
лейкопения;
склонность к кровотечениям;
эпилепсия, паркинсонизм, психические расстройства (индометацин).
