Лекция ПРОЯВЛЕНИЯ ДЕЙСТВИЯ ЯДА НА ОРГАНИЗМ ЖИВОТНЫХ

основы токсического
действия химических веществ

действия:
1) неспецифическое (например, наркотическое) действие (органические растворители);
2) специфическое

поражение нервных клеток (сероуглерод, свинец, тетраэтилсвинец, ртуть, метиловый спирт);
3) специфическое блокирование медиаторного обмена (соединения фосфора, фосфорорганические пестициды);
4) вторичное действие, обусловленное местным или общим нарушением кровообращения либо состоянием гипоксии (оксид углерода, удушающие газы).

раздражающих веществ.
Хорошо растворимые в воде яды и крупная пыль

поражают верхние дыхательные пути, плохо растворимые яды и мелкая пыль поражают бронхи, бронхиолы, альвеолы.
Кадмий, ванадий, марганец, фосген, оксиды азота
вызывают токсический отек легких, токсическую пневмонию.
Интоксикация аллергенами проявляется в виде астмоидного
бронхита и бронхиальной астмы.

органических поражениях.
Вегетативно-сосудистые изменения вызываются при отравлениях нейротропными ядами, тетраэтилсвинцом,

гранозаном и др.;
Дистрофия миокарда — соединениями
фосфора, мышьяка.

к развитию лейкопении, тромбоцитопе-
нии, анемии;
соединениями свинца — свинцовой

анемии,
нарушениям синтеза гемоглобина.

Лейкоци́ты — белые кровяные клетки

откладываться в слизистой оболочке ротовой полости, особенно десен, и окрашивать

ее в голубовато-серый цвет.
Вдыхание паров органических кислот вызывает разрушение зубов и способствует развитию кариеса.
Явления гастрита наблюдаются при отравлениях органическими растворителями, оксидами азота, цинком, хромом.
Поражение печени происходит под действием хлорированных и бромированных углеводородов, эфиров азотной кислоты, соединений фосфора, сурьмы, мышьяка.

отравлении хлорпроизводными углеводородов, свинцом, сулемой, скипидаром; мочевого пузыря —амидопроизводными бензола.

Бензол, свинец, оксид углерода, сероуглерод, некоторые пестициды вызывают нарушение менструального цикла.
Нарушение сперматогенеза наблюдается при хроническом отравлении алкоголем, свинцом, мышьяком.

фосфор и кальций, солями кадмия, желтым фосфором, свинцом.

Отравление свинцом (сатурнизм)

наружного
поступления яда и его распространения в организме. Наибольшее количество

яда в единицу времени поступает в легкие, почки, печень, сердце, мозг. При ингаляционных отравлениях основная часть яда поступает в почки, при пероральных — в печень.

Распределение токсических веществ в организме зависит от пространственного, временного и концентрационного факторов

скорость его выведения из организма.
Токсический эффект обычно наиболее отчетливо

проявляется в первой стадии острых отравлений — токсикогенной, когда токсикант находится в организме в дозе, способной вызвать токсическое действие.
Вторая, соматогенная, стадия острых отравлений наступает после удаления или разрушения токсиканта в виде последующего поражения структуры и функций различных органов и систем организма.

в токсикологии.

В зависимости от изменения концентрации яда в крови

в токсикогенной фазе различают два периода:
- Резорбции (промежуток времени от поступления токсического
вещества в организм до достижения им максимальной
концентрации) и
- Элиминации (продолжается от начала снижения
концентрации яда в крови до полного очищения от него).
Токсический эффект максимально выражен в период резорбции.

В соматогенной фазе чаще наблюдаются осложнения острых отравлений (пневмония, печеночно-почечная недостаточность и др.).

в. известным немецким ученым П. Эрлихом. Он представлял рецепторы в

виде определенных участков крупных молекул, комплементарных чужеродным соединениям. Связь между чужеродными веществами и их рецепторами возникает,
по-видимому, аналогично взаимодействию субстрата со специфическим ферментом.
Действие яда определяется прежде всего его концентрацией в организме. Для большинства ядов можно предположить, что ответная реакция следует непосредственно за адсорбцией чужеродных веществ на рецепторе и длится до тех пор, пока яд остается на этом рецепторе.

Кроме ферментов, являющихся наиболее частым местом
первичного действия металлов, рецепторами могут быть и
другие компоненты клетки (аминокислоты гистидин и цистеин,
нуклеиновые кислоты, нуклеотиды, витамины).

Под сродством подразумевается степень притяжения вещества к
рецепторам, она измеряется величиной, обратной скорости
диссоциации комплекса вещество + рецептор.

молекулами токсического вещества.
В токсикологии различают неспецифическое (общее) и специфическое

действие химических агентов.
Неспецифическое действие яда связано со слабыми взаимодействиями вещества с клеткой в результате его присутствия в биосубстрате.
Так действуют многие наркотики, представляющие собой неэлектролиты. Они слабо диссоциируют на ионы и обладают слабой электрической проводимостью. Их влияние на организм основано не на специфических химических взаимодействиях с клеточными рецепторами, а на взаимодействии со всей клеткой в целом, обусловленном физико-
химическими свойствами вещества.
Вещества с неспецифическим действием могут не вступать в организме в какие-либо химические реакции и не подвергаться превращению, вызывая токсический эффект своим присутствием.

концентрации и времени воздействия.
По этим параметрам яды делят на концентрационные

и хроноконцентрационные.
К концентрационным ядам относятся вещества, действие
которых зависит главным образом от концентрации, а не от времени (многие летучие наркотики, кураре, кокаин).
Хроноконцентрационными ядами являются вещества, токсический эффект которых существенно зависит от времени воздействия
К такому типу веществ относятся фосген и яды, оказывающие
действие на обмен веществ и на ферментные системы, особенно
в тех случаях, когда сам яд играет роль катализатора (карбонил
натрия).
Многие вещества обладают кумулятивным эффектом – способностью накапливаться в органах и тканях

ферментов путем прямого взаимодействия с ними яда является действие антихолинэстеразных

соединений. К этой группе ядов относятся многочисленные фосфорорганические ингибиторы холинэстеразы, легко вступающие во взаимодействие с серином, входящим в состав активного центра фермента. Связь фермента с ядом медленно разрушается, и фермент перестает функционировать. Это ведет к накоплению физиологического ацетилхолина. Накопление ацетилхолина приводит к сильнейшему отравлению.
2) Другим примером прямого воздействия токсических веществ на ферментные системы является блокирование входящих в них атомов металлов. Широко известно ингибирование цианидами, сероводородом, оксидом углерода цитохромных систем путем взаимодействия с железом их простетической группы. Цитохромы — группа железосодержащих белков, присутствующих во всех аэробных клетках и играющих важную роль в клеточном дыхании. Под действием токсикантов происходит подавление активности цитохромоксидазы. Эта группа ядов вызывает также нарушение окислительных реакций, протекающих в мембранах эндоплазматическои сети с участием цитохрома Р 450. Активность цитохрома Р 450 подавляется цианидами и оксидом углерода. Блокирование его активности ядами нарушает функционирование микросомальных ферментов. Микросомы — это морфологически замкнутые пузырьки эндоплазматическои сети клетки. В микросомах содержатся активные оксигеназы — ферменты, непосредственно присоединяющие кислород к различным субстратам.
3) Взаимодействие ядов с функциональными группами, блокада или разрушение которых приводит к утрате либо снижению активности фермента. К числу таких группировок относятся: а) функциональные группы активного центра, участвующие в образовании связи между ферментом и субстратом или коферментом; б) группы, катализирующие превращение и распад фермент-субстратного комплекса; в) группы вне активного центра, блокада которых вызывает падение активности фермента за счет конформационных изменений его белковой молекулы; г) группы регуляторного центра ферментной системы взаимодействующие с продуктами ферментной реакции.

на ферменты. Токсичный агент,
не воздействуя непосредственно на фермент, изменяет

его
активность, связывая природные активаторы и ингибиторы,
взаимодействуя с субстратом, тормозя или активируя процессы синтеза и распада фермента.
По такому пути действуют комплексообразователи, связывая в организме металлы, играющие роль активаторов
ряда ферментных систем. Фториды связывают кальций и магний,
необходимые для нормального функционирования ферментов
углеводно-фосфатного обмена.
Примером косвенного влияния химических веществ на
ферментативную активность является избирательное повреждение
ядами желез внутренней секреции, вырабатывающих гормоны,
что приводит к нарушению гормональной регуляции
ферментативной активности.

в организме
В организм животного токсиканты могут поступать следующими путями:
- через

пищеварительный тракт (пероральный путь);
через кожный покров (перкутанный);
через органы дыхания.
Пероральный путь является наиболее распространенным. Токсиканты, попадая в живой организм таким способом, оказываются в биологической среде со значительным колебанием рН, что определяет различную скорость их всасывания, а следовательно, разную скорость токсичности.
Распределение токсических веществ в организме происходит главным образом во внеклеточной и внутриклеточной жидкости и в жировой ткани и зависит от физико-химических свойств, основными из которых являются водо- , жирорастворимость и способность к диссоциации.

по корневым системам (при почвенном загрязнении).
Главный путь поступления токсикантов при

поглощении листьями – через кутикулу, либо через плазматические мембраны.
Различают 4 типа прохождения токсикантов через мембраны:
1 - й тип характерен для нейтральных молекул. Он осуществляется по законам диффузии, по градиенту концентрации (от большей к меньшей). При этом быстрее диффундируют молекулы веществ, обладающих высоким коэффициентом распределения, т.е липофильными свойствами. Крупные молекулы, например, белка, проникают сквозь мембраны через крупные щели или обволакиваются т оказываются внутри клетки.
2 – ой тип связан с определенными структурами (свойствами) мембран, когда транспортируемая молекула обратимо связывается с носителем в мембране, свободно движущимся между внутренней и наружной поверхностью.
3 –й тип связан с потреблением энергии, которая образуется в результате метаболизма АТФ в самой мембране – перемещение против градиента концентрации.
4 – й тип осуществляется по принципу фильтрации, когда через поры проходят молекулы определенной величины

жидкости, в то время как жирорастворимые вещества накапливаются преимущественно в

липидах.
Активность вещества, относящихся к электролитам, зависит от степени их диссоциации на ионы. Клеточные мембраны избирательно проницаемы для анионов и, как правило, не пропускают катионы. Поэтому распределение этих веществ в организме идет неравномерно. Например, при хроническом отравлении животных фтором, свинцом, стронцием, эти элементы преимущественно и в значительном количестве накапливаются в костной ткани.
Транспорт токсических веществ и их метаболитов кровью происходит также в разных формах. Одни связываются с белками плазмы и в основном с альбуминами, другие – с глобулинами, Так, например, транспорт Fe осуществляется β – глобулином.
Практически весь мышьяк и свинец транспортируется в эритроцитах. Такая связь белков крови с токсическими веществами выполнять роль своеобразного защитного механизма, препятствующего непосредственному контакту токсического вещества с рецептором токсичности.

транспорт веществ включает три этапа:
доставку к определенным органам и тканям

(с помощью проводящей системы у растений и кровеносной системы у животных);
всасывание клетками;
передвижение внутри клеток и выведение продуктов обмена веществ.
Проникающая способность органических молекул с токсикантами возрастает с увеличением углеводородной цепи, увеличением числа метиловой, этиловой и пропиловой групп и резко уменьшается с введением гидроксильных, карбоксильных групп

механизм действия и воздействуют на разные звенья и органы. При

этом получаемые эффекты не связаны друг с другом и эффект суммирования встречается реже.
Аддитивное действие – такой тип комбинированного действия химических веществ, при котором их совместный эффект равен сумме эффектов каждого из веществ при изолированном воздействии на организм.
Потенцирование (синергическое действие) – такой тип комбинированного действия, при котором совместный его эффект превышает сумму эффектов каждого из веществ, входящих в комбинацию, при их изолированном воздействии на организм.
Антагонистическое действие – такой тип комбинированного действия, при котором совместный эффект меньше суммы эффектов каждого из веществ, входящих в комбинацию, при их изолированном воздействии.

клеточные структуры, изменяют физиологические процессы.
В ответ на действие токсикантов у

организмов возникают защитные реакции, ограничивающие токсическое действие яда. К таким реакциям относятся:
Выведение чужеродного вещества из организма в неизменном виде;
2. Отложение (депонирование) в тканях;
3. Разрушение яда до более простых веществ с последующим выведением их или включением в общие процессы метаболизма (метаболические превращения)
Депонирование токсического вещества свойственно всем живым организмам и приводит к временной локализации яда в тканях, не принимающих активного участия в жизненно-важных процессах.
Например, отложение ртути в жировой ткани мышей. В то же время по мере расходования жира отмечалась гибель животных. При депонировании может происходить и разрушение токсиканта с последующим выведением его продуктов через сосуды.

введение токсиканта – это его разрушение, трансформация в процессе метаболизма

с помощью различных химических реакций в вещества с более высокой растворимостью в воде и более выраженными полярными свойствами по сравнению с исходным.
Метаболические превращения включают в основном процессы гидролиза, окисления, восстановления. Вследствие этих химических реакций повышается полярность молекул и улучшается их вывод из организма.
Гидролиз – это соединение веществ с водой и выводом в таких продуктов, как двуокись углерода, спирты или фенолы. При гидролизе липофильные вещества превращаются в гидрофильные, что меняет поведение ядов в организме. Продукты реакции слабо проникают через мембраны к жизненно важным центрам и быстрее выводятся из организма.
Окисление- это рассматривается прежде всего как реакция присоединения кислорода к какому –то веществу, напр. образование окислов
Восстановление- химическая реакция, противоположная окислению. При восстановлении атомы или ионы присоединяют электроны. При этом происходит понижение валентности элемента.

окружающей среде:
источники их появления;
распределение в абиотических и биотических

элементах окружающей среды;
превращение ксенобиотика в среде обитания;
элиминацию (удаление) из окружающей среды.
Многочисленные процессы, происходящие в окружающей среде, направлены на элиминацию (удаление) экополлютантов. Многие ксенобиотики, попав в воздух, почву, воду, приносят минимальный вред экосистемам, поскольку время их воздействия ничтожно мало.
Вещества, оказывающиеся резистентными (устойчивыми) к процессам разрушения и вследствие этого длительно персистирующие (устойчивые) в окружающей среде, как правило, являются потенциально опасными экотоксикантами

их накоплению, превращению в экотоксиканты для наиболее уязвимого (чувствительного) звена

биосистемы.
После прекращения выброса персистирующего токсиканта он еще длительное время сохраняется в среде.
К числу веществ, длительно персистирующих в окружающей среде, относятся тяжелые металлы (свинец, медь, цинк, никель, кадмий, кобальт, сурьма, ртуть, мышьяк, хром), полициклические полигалогенированные углеводороды (полихлорированные дибензодиоксины и дибензофураны, полихлорированные бифенилы и т.д.), некоторые хлорорганические пестициды (ДДТ, гексахлоран, алдрин, линдан и т.д.) и многие другие вещества.

среде различным превращениям. Характер и скорость этих превращений определяют их

стойкость.
Абиотическая трансформация. На стойкость вещества в окружающей среде влияет большое количество процессов. Основными являются фотолиз (разрушение под влиянием света), гидролиз, окисление.
Фотолиз. Свет, особенно ультрафиолетовые лучи, способен разрушать химические связи и тем самым вызывать деградацию химических веществ. Фотолиз проходит главным образом в атмосфере и на поверхности почвы и воды. Скорость фотолиза зависит от интенсивности света и способности вещества его поглощать. Ненасыщенные ароматические соединения, например полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), наиболее чувствительны к фотолизу, т.к. активно поглощают энергию света.
Свет ускоряет и другие процессы деградации веществ: гидролиз и окисление. В свою очередь наличие в средах фотооксидантов, таких как озон, окислы азота, формальдегид, акролеин, органические перекиси, существенно ускоряет процесс фотолиза других поллютантов (показано для ПАУ).

связи, например, в молекулах фосфорорганических соединений, высокочувствительны к действию воды,

чем определяется умеренная стойкость этих соединений в окружающей среде. Скорость гидролиза сильно зависит от рН.
В результате превращения химических веществ в окружающей среде образуются новые вещества. При этом их токсичность иногда может быть выше, чем у исходного агента.
Фотохимические превращения в окружающей среде 2,4,5-трихлорфеноксиуксусной кислоты, известного гербицида, могут привести к образованию опасного экополлютанта 2,3,7,8-тетрахлордибензо--диоксина.
Еще один хорошо известный пример: образование нитрозосоединений. Так, по данным ученых США, в почве (в кислой среде) легко вступают в соединение с нитритами целый ряд пестицидов. Среди них диалкилтиокарбаматы, тиокарбамоилдисульфиды, соли феноксиуксусной кислоты и др. Образующиеся нитрозосоединения рассматриваются в настоящее время как возможные канцерогены.

скоростью. Значительно быстрее деградируют ксенобиотики при участии биоты, особенно микроорганизмов

(главным образом бактерий и грибов), которые используют их как питательные вещества.
Процесс биотического разрушения идет при участии энзимов. В основе биопревращений веществ лежат процессы окисления, гидролиза, дегалогенирования, расщепления циклических структур молекулы, отщепление алкильных радикалов (деалкилирование) и т.д. Деградация соединения может завершаться его полным разрушением, т.е. минерализацией (образование воды, двуокиси углерода, других простых соединений). Также возможно образование промежуточных продуктов биотрансформации веществ, обладающих порой более высокой токсичностью, чем исходный агент. Так, превращение неорганических соединений ртути может приводить к образованию более токсичных ртутьорганических соединений, в частности метилртути. Подобное явление имело место в Японии на берегах бухты Минамато в 2010-м году.