лептин Орексигенные Анорексигенные Симпатическая нервная

СЖК

Инс чувст to
липогенез
Инсулин продукция
Липогенез
ЛЕПТИН

– АДАПТАЦИЯ
К ГОЛОДАНИЮ

ГОЛОДАНИЕ

1

АППЕТИТ

Двигательная
активность

Сниженный ЛЕПТИН
УСИЛИВАЕТ АППЕТИТ
ЗАМЕДЛЯЕТ ЛИПОЛИЗ
ПОВЫШАЕТ: (1) СИНТЕЗ ИНСУЛИНА,
(2) ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ИНСУЛИНУ.

стероид
дегидрогеназа
СЕКРЕЦИЯ в надпочечниках

НА, стимулирует липолиз жиров
Стимулирует протеолиз, выход аминокислот
Подавляет отложение гликогена

в мышцах
Стимулирует выход глюкозы, глюконеогенез (голод) в печени

ОТЛИЧИЯ ОТ ИНСУЛИНА:

СХОДСТВО С ИНСУЛИНОМ:
Стимулирует отложение гликогена в печени

кортизол
Чувствительность
липоцитов
к АКТГ, НА
Чувствительность
липоцитов
к инсулину
ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ -АБДОМИНАЛЬНЫЙ

ЖИР:

Рецепторы к глюкокортикоидам
Активность фермента 11β-ГСД
Чувствительность к НА
Уровень СЖК в крови

Опасность
для развития
диабета 2 типа

НОРМЕ АДИПОЦИТЫ:
А. Резервуар для половых стероидов
Б. Превращают: у самок андростендион

в тестостерон,У самцов тестостерон в эстрадиол

ПРИ ОЖИРЕНИИ:
Снижается секреция SHBG в печени
Повышается уровень активных несвязанных стероидов
Повышается емкость жирового резервуара
Повышается у женщин Т, у мужчин Е2

Синтез ЛПНП,
отложение абдоминального жира

Синтез ЛПВП,
отложение бедренного жира

гипоталамус

рецепторов
Проникают в клетку
Изменяет активность ферментов
ДРУГИЕ ГОРМОНЫ ЖИРОВОЙ ТКАНИ
1. СЖК
3.

АДИПОНЕКТИН

2. РЕЗИСТИН

СНИЖАЮТ
ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ
К ИНСУЛИНУ

ПОВЫШАЕТ
ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ
К ИНСУЛИНУ

в крови
Препятствует образованию атеросклеротических бляшек
Усиливает захват глюкозы из крови

и анаэробное окисление
Повышает чувствительность к инсулину клеток-мишеней
Блокирует дифференцировку преадипоцитов в костном мозге

Размер адипоцита

Инсулин
Бедр. жир

Глюкокортикоиды
Катехоламины
Цитокины

Адипонектин

обмена: белковый,
жировой, углеводный, так как ее гормоны изменяют реакцию

на инсулин.

Гормоны жировой ткани являются важными составляющими эволюционно сложившейся системы адаптации к голоду

Организм препятствует быстрой потере веса

ткани, с функциями, связанными с запасанием энергии, обладают иммунными и

эндокринными функциями
Лептин – белковый гормон жировой ткани информирует ЦНС о наличии запасов жира в организме, активирует симпатическую нервную систему и подавляет продукцию инсулина
Адипоциты у людей повышают пул активных форм глюкокортикоидов, гормонов, обладающих катаболическим действием
Адипоциты являются резервуаром для половых стероидов, и регулируют их уровень в крови
Адипоциты секретируют адипонектин, СЖК и резистин – гормоны, которые влияют на чувствительность тканей-мишеней к инсулину, следовательно от секреторной активности жировой ткани зависят углеводный, жировой и белковый обмен в организме
Гормоны адипоцитов с одной стороны способствуют адаптации организма к голоду, с другой стороны препятствуют дальнейшему развитию ожирения

ОЖИРЕНИЕ
МСГ-
меланоцитстимулирующий гормон

– один
ПРООПИОМЕЛАНОКОРТИН (235 АК)
глюкокортикоиды
Гипоталамус


Гипофиз
эумеланин

этап
2 этап
ПРОИЗВОДНЫЕ ПОМК

АКТГ (ACTH) - адренокортикотропный гормон
-, - , -МСГ

(MSH) -меланоцитстимулирующий гормон
-липотропин – слабый липолитический фактор

-эндорфин (- endorphin)
Мет-энкефалин

3 этап

Эндогенные опиоиды способные
обезболивать и вызывать эйфорию

Адаптация к болевому шоку

N

C

2, 3 этап - Гипоталамус, Пром. доля

ЭКСПРЕССИИ ПРООПИОМЕЛАНОКОРТИНА
глюкокортикоиды
Гипоталамус


Гипофиз
эумеланин

жирной кислотой
мембраны (заякоревание)
Связаны с G-белком
Клонированы гены в 1992-1993 г
МКР1

(МСГ), МКР2 (АКТГ), МКР3, МКР4, МКР5

МЕХАНИМЗ ДЕЙСТВИЯ:
Активация аденилатциклазы
Вторичный посредник - цАМФ
Повышается поступление Са++ через каналы
Активации кальмодулинового комплекса

ПКА

Структурное
сходство
40%-60%

(S)
цАМФ

АТФ
МКР
Препятствуют связыванию МСГ и АКТГ

с МК-рецепторами
и проведению сигнала через Протеинкиназу-А

Повышают поступление Са ++ в клетку (плексотоксины пауков)

2

1

Са++

Мембрана


цитозоль

Периферический эффект

ПКА

гомеостаза
энергии в организме
1. Ситуация с избытком
запасов энергии

гомеостаза
энергии в организме
2. Ситуация с недостатком
запасов энергии

которые подавляют
активность МКР4, вызывают
МК-ожирение

Недостаточность генов
ПОМК (люди)
МКР4 (люди)

Гиперэкспрессия генов
АПБ и

АБ (мыши)

МК-ожирение развивается только
после полового
созревания

Активация МКР4
подавляет аппетит

реакция на стресс
Ген Агути контролирует цвет шерсти

линии С57Bl/6J гомозиготы по рецессивной мутации гена Агути nonagouti -

отсутствие Агути-белка,
черный цвет шерсти,
не предрасположены к развитию меланокортинового ожирения

Мыши линии С57Bl/6J, гетерозиготы по доминантной мутации гена Агути Agouti yellow - продукция Агути- белка во всех тканях, желтый цвет шерсти, развитие меланокортинового ожирения
Диабет 2 типа

стимулирует поступление
Са++,
в продукцию инсулина β-клетках,
инсулин стимулирует липогенез
1. АБ

экспрессируется в адипоцитах

аппетит и снижает расход энергии
МК-ОЖИРЕНИЕ

а с т ( н е д е л и

)

МЫШЕЙ

мышат
прирост веса (г/день)
у беременных
*
*
*
*
*
*
*
*
*
в р е м я п о

с л е п о к р ы т и я (д н и)

р е м я, п р о ш е

д ш е е п о с л е п о к р ы т и я (д н и)

раза больше,
чем в контроле.

Кормящая мышь при весе 25 г
съедает

в день 13 г корма –
половину своего веса

Как изменяется экспрессия анорексигенных (АПБ, АБ) и
орексигенных (КРФ, МСГ) нейропептидов при беременности и лактации – задача дальнейшей работы

ПОЧЕМУ БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ УСТРАНЯЮТ
ГИПЕРФАГИЮ У ЖЕЛТЫХ МЫШЕЙ???

???
вес тела (г)
лептин (нг/мл)
инсулин (пМ)
глюкоза (мМ)
Ay/a контроль
Ay/a родившие
а/а контроль
а/а

родившие

цвет шерсти, стресс-реакцию, аппетит, имеют общую молекулу-предшественник (ПОМК), сходную структуру

и общие меланокортиновые рецепторы
Меланокортиновые рецепторы имеют не только естественных агонистов (АКТГ и МСГ), но и естественных антагонистов - белки класса Агути
На уровне клетки Агути белки блокируют связывание МК-гормонов с МКР и стимулируют поступление в клетку Са++
На уровне целого организма АПБ в гипоталамусе блокирует связывание МСГ с МКР, стимулирует аппетит.
В норме лептин, инсулин, глюкокортикоиды, глюкоза и СЖК снижают аппетит, стимулируя МСГ, и подавляя продукцию АПБ в аркуатном ядре гипоталамуса.
Меланокортиновое ожирение - нарушение механизма передачи сигнала через МК-рецепторы гипоталамуса.
У мышей с мутацией Ау МК-ожирение развивается т.к. АБ в гипоталамусе, блокируя передачу сигнала от МСГ, усиливает аппетит (центральный эффект), а в адипоцитах, блокируя передачу сигнала от АКТГ, усиливает липогенез (периферический эффект).
У мышей с мутацией Agouti yellow беременность и лактации препятствуют развитию МК-ожирения и диабета 2 типа