Слайд 1Регуляция синтеза и распада гликогена. Глюконеогенез.
Регуляция углеводного обмена в
норме.
Механизмы действия инсулина
Механизмы действия основных контринсулярных гормонов (глюкагона, адреналина, кортизола)
Слайд 2Принцип каскадной регуляции
А. Гормон связывается с рецептором на клеточной мембране,
активируя синтез вторичного посредника.
Б. Вторичный посредник повышает активность специального активирующего
фермента.
В. Активирующий фермент переводит ключевой фермент в активное состояние, чаще всего путем присоединения фосфатных групп к поверхностным аминокислотам фермента.
Слайд 3Принцип каскадной регуляции
Г. Вторичный посредник быстро уничтожается внутри клетки с
помощью специального фермента, поэтому избыточного возрастания ферментативной активности не происходит
Существует
аналогичный инактивирующий каскад, быстро снижающий ферментативную активность
Слайд 6Глюконеогенез
(ГНГ)
Глюконеогенез - это синтез глюкозы из неуглеводных предшественников
90% ГНГ
происходит в печени
10% ГНГ происходит в корковом слое почек
и в энтероцитах
Слайд 7Роль глюконеогенеза в организме
При углеводном или полном голодании, а также
в условиях длительной физической работы концентрация глюкозы в крови поддерживается
за счет ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗА.
За сутки в организме человека может синтезироваться до 80 г глюкозы.
Слайд 8Субстраты ГНГ
Субстарты ГНГ - все вещества, способные превратиться в пируват
или оксалоацетат (или любой другой метаболит глюконеогенеза)
Слайд 9Включение белка в ГНГ
В условиях голодания часть тканевых белков и
альбуминов плазмы крови распадается до аминокислот
Некоторые аминокислоты затем используются в
глюконеогенезе
Такие аминокислоты называются ГЛЮКОГЕННЫМИ
Приблизительно 60% аминокислот из присутствующих в организме белков свободно превращаются в глюкозу.
Слайд 10Примерные пути включения глюкогенных аминокслот в ГНГ
Слайд 11Включение липидов в глюконеогенез
При распаде жиров образуется глицерин
Глицерин превращается в
диоксиацетонфосфат, который включается в глюконеогенез.
Слайд 12Глюкозо-лактатный цикл
В мышцах при интенсивной физической работе образуется лактат
В состоянии
покоя мышца частично отдает лактат в кровь
Лактат захватывается печенью и
превращается в пируват
Пируват печень использует как основной субстрат глюконеогенеза
Слайд 14Глюкозо-аланиновый цикл
Аланин, поступивший в клетки, легко превращается в пируват
Пируват используется
как субстрат глюконеогенеза
Образование большого количества аланина при трансаминировании других аминокислот
стимулирует в конечном счете ГНГ в печени
Слайд 16Суммарное уравнение глюконеогенеза
2 пируват + 4 ATФ + 2 ГТФ
+ 2NADH*Н+ + 4 Н2О →
→Глюкоза + 4 ADP +
2 ГДФ + 2 NAD+ + 6 Pi
На синтез 1 моль глюкозы из пирувата расходуется 6 макроэргических связей (4 ATФ и 2ГТФ).
Слайд 17Глюконеогенез: ход процесса
Реакции глюконеогенеза повторяют реакции гликолиза в обратном направлении
и катализируются теми же ферментами, за исключением 4 реакций:
Превращение
пирувата в оксалоацетат (ПИРУВАТКАРБОКСИЛАЗА)
Слайд 18Глюконеогенез: ход процесса
Превращение оксалоацетата в фосфоенолпируват (ФОСФОЕНОЛПИРУВАТ (ФЕП)-КАРБОКСИКИНАЗА)
Превращение фруктозо-1,6-дифосфата в
фруктозо-6-фосфат (ФРУКТОЗО-1,6-ДИФОСФАТАЗА)
Превращение глюкозо-6-фосфата в глюкозу (ГЛЮКОЗО-6-ФОСФАТАЗА)
Слайд 20Регуляция глюконеогенеза
Основной активатор ГНГ – гормон КОРТИЗОЛ (главный глюкокортикоид у
человека)
Активация ГНГ возможна при поступлении большого количества белка с пищей
Нормальным
сигналом для активации ГНГ является повторное снижение глюкозы крови при отсутствии приема пищи более 3-5 часов
Слайд 21Механизмы стимуляции ГНГ кортизолом
Уровень кортизола увеличивается в ответ на гипогликемию
(точный механизм не известен)
Кортизол активирует транскрипцию генов ферментов ГНГ
Кортизол снижает
транскрипцию генов всех типов гексокиназ, т.е. тормозит окисление глюкозы и фруктозы
Слайд 22Механизмы стимуляции ГНГ кортизолом
Кортизол угнетает транспорт аминокислот из плазмы крови
в мышечные клетки, следовательно, обеспечивает печень субстратами ГНГ
Кортизол стимулирует
катаболизм белков во всех тканях, кроме печени, следовательно, обеспечивает повышение уровня глюкогенных аминокислот
ТАКИМ ОБРАЗОМ, ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ ЯВЛЯЮТСЯ АНТАГОНИСТАМИ ИНСУЛИНА В РЕГУЛЯЦИИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА.
Слайд 23Регуляция углеводного обмена в целом у здорового человека
В основе регуляции
лежит принцип поддержания НОРМОГЛИКЕМИИ
Колебания нормогликемии 3,3 – 5,5 мМоль/л
Ниже 3,3
мМоль/л –гипогликемия
Выше 5,5 мМоль/k – гипергликемия
Оба состояния могут быть и физиологическими, и патологическими
Слайд 24Единицы измерения уровня гликемии
Часто уровень глюкозы определяют не в mM/л,
а в мг% ( мг глюкозы в 100 мл крови
или мочи)
Для пересчета единиц используют формулу:
Глюкоза (мг%) = глюкоза (mM/л) * 18
Слайд 25Способ регуляции уровня гликемии у здорового человека с регулярным типом
питания
Слайд 26Понижение и повышение уровня глюкозы в крови
Понижение
Выброс инсулина
Физическая работа
Голодание (до
включения распада гликогена или глюконеогенеза)
Повышение
Выброс глюкагона
Прием пищи, богатой углеводами
Активация глюконеогенеза
Слайд 27Понятие о контринсулярных гормонах
Инсулин – практически единственный гормон, НЕПОСРЕДСТВЕННО работающий
на снижение уровня глюкозы крови
Гормоны оппозитного инсулину действия называются КОНТРИНСУЛЯРНЫМИ
Любой
контринсулярный гормон вызывает повышение уровня глюкозы крови, но способы повышения различаются
Слайд 28Какие гормоны являются контринсулярными и в чем отличия между ними?
Гормоны
быстрого действия - работают через каскадные механизмы
Глюкагон и белки его
суперсемейства (глюкагоноподобные пептиды)
Тироксин (йод-производное димера тирозина)
Адреналин (катехоламин, производное ДОФА)
Гормоны медленного действия - работают через ядерные механизмы – индукцию и репрессию генов
Кортизол и другие глюкокортикоиды (производные холестерина)
Соматотропный гормон (пептид)
Слайд 29Инсулин: строение
Входит в состав инсулинового суперсемейства
Типичный глобулярный белок с небольшой
молекулярной массой 5,5 кДа.
Слайд 30Инсулин: строение
Мономер инсулина состоит из 51 аминокислотного остатка
Молекула имеет форму
«клина» и составлена из цепей А и В, соединенных дисульфидным
мостиком
В соответствии с гидрофобным эффектом, на поверхности находятся только гидрофильные аминокислоты, а гидрофобные в основном скручены в глобулу внутри «клина»
Слайд 31Инсулин: строение
Аминокислотные остатки, которые лежат на поверхности, инвариантны и осуществляют
формирование димеров и гексамеров инсулина в растворах
До поступления в кровь
инсулин накапливается β-клетками в островках Лангерганса (поджелудочная железа) в виде цинкосодержащего гексамера
Слайд 32Инсулин: строение
Гексамерная форма стабилизирована за счет образования комплекса с цинком,
а котором принимают участие остатки гистидина
Наличие ионов цинка в организме
– обязательное условие для получения активного инсулина
Слайд 34Механизм действия инсулина на клетки
1. Инсулин связывается со специфическим инсулиновым
рецептором на мембране (первый этап действия)
Слайд 35Механизм действия инсулина на клетки
Функции рецептора:
с высокой специфичностью "распознает" в
молекуле инсулина места связывания
опосредует передачу соответствующего сигнала, направленного на активацию
определенных ферментов
осуществляет эндоцитоз (интернализацию) гормон-рецепторного комплекса, что приводит к лизосомальному протеолизу инсулина
Слайд 36Особенности строения и работы рецептора инсулина
Рецептор инсулина представляет собой тетрамерную
белковую структуру, являющуюся интегральным белком мембраны клетки
Инсулиновый рецептор одновременно является
ферментом, чувствительным к инсулину (тирозинкиназой), поскольку при связывании инсулина он подвергается АУТОФОСФОРИЛИРОВАНИЮ
Слайд 37Особенности строения и работы рецептора инсулина
Тирозинкиназная активность осуществляется бета-субъединицей рецептора,
альфа-субъединица является зоной связывания инсулина
Инсулин в присутствии Mn2+ повышает скорость
аутофосфорилирования рецептора
Слайд 38Формирование рецепторного кластера (второй этап действия)
После связывания первой молекулы инсулина
происходит быстрый дрейф (латеральная диффузия) рецепторов в мембране
рецепторы связываются друг
с другом, образуя микроагрегаты: пятна (patches) нашлепки («заплаты»), или «кучки»
Для осуществления второго этапа необходим также Cr3+
Слайд 40Роль рецепторного кластера
Рецептор, входящие в кластер, формируют единую сеть, в
которой устанавливается эффект кооперативного взаимодействия:
Если хотя бы 1 рецептор кластера
связал инсулин и принял новую конформацию, то такую же конформацию примут и другие рецепторы кластера, не связавшиеся с инсулином
Слайд 41Третий этап
взаимодействие активированного рецептора с СИР-белками в цитоплазме клетки
Слайд 42Что такое СИР-белок?
СИР – субстрат инсулинового рецептора,
является цитоплазматическим белком
молекула
включает около 1250 аминокислотных остатков
Около N-терминального конца СИР-1 имеется 22
тирозинфосфорилирующих места и несколько серинфосфорилирующих мест
Этот домен необходим для взаимодействия и распознавания инсулинового рецептора
Слайд 43Что такое СИР-белок?
Стимуляция рецептора инсулином сопровождается быстрым фосфорилированием указанных аминокислотных
остатков в СИР-1 и нековалентным связыванием со специфическими внутриклеточными белками
СИР-1
является также субстратом для многих других рецепторных систем: гормона роста, инсулиноподобного фактора роста и др.
Слайд 44Четвертый этап – образование низкомолекулярных вторичных посредников инсулина
Активированный рецептор с
участием СИР-1, СИР-2 и комплекса других белков (р85, р60/55, р110)
активирует фосфолипазу С и киназу инозитол – 1,4,5-трифосфата, что приводит к гидролизу фосфатидилинозитола в мембране и образованию диацилглицерина и инозитолтрифосфата
Слайд 45Диацилглицерин (ДАГ) как вторичный посредник
Диацилглицерин стимулирует протеинкиназу С, запуская фосфорилирование/дефосфорилирование
регуляторных ферментов углеводного обмена
В результате инактивируется фосфорилаза гликогена, активируется синтаза
гликогена
Слайд 46
Активированный рецептор запускает также цепочку последовательного фосфорилирования других белков, включая
цАМФ-зависимые протеинкиназы, в результате изменяются транспортные функции мембраны
Слайд 47Пятый этап
Инсулин-рецепторный комплекс подвергается интернализации и слиянию с лизосомой
Рецептор освобождается
и возвращается в мембрану
Инсулин разрезается на короткие пептиды, влияющие, вероятно,
на транскрипцию генов как индукторы или репрессоры
Слайд 48Эффекты инсулина на метаболизм глюкозы
Стимуляция инсулином приводит к увеличению скорости
поступления глюкозы внутрь клетки в 20-40 раз.
При стимуляции инсулином
наблюдается увеличение в 5-10 раз содержания транспортных белков глюкозы в плазматических мембранах
Слайд 49Эффекты инсулина на метаболизм глюкозы
Транслокация транспортеров глюкозы к мембране клетки
наблюдается уже через несколько минут после взаимодействия инсулина с рецептором
(быстрое снижение уровня глюкозы крови )
Инсулин стимулирует глюкокиназу, поэтому резко возрастает скорость образования глюкозо-6-фосфата
Инсулин активирует синтазу гликогена
Слайд 50Эффекты инсулина на метаболизм глюкозы
Инсулин активирует фосфодиэстеразу, т.е. резко снижает
уровень цАМФ, пркращая вызванный глюкагоном распад гликогена
Активация ключевых ферментов гликолиза,
пируватдегидрогеназного комплекса, α-кетоглутаратдегидрогеназы дает возможность быстрого аэробного окисления глюкозы
Слайд 51Эффекты инсулина на метаболизм глюкозы
Инсулин инактивирует ФЭП-карбоксикиназу и фосфатазу глюкозо-6-фосфата,
т.е. снижает скорость синтеза глюкозы в глюконеогенезе
Вывод: ИНСУЛИН СТИМУЛИРУЕТ ПРОЦЕССЫ
УТИЛИЗАЦИИ ГЛЮКОЗЫ И ТОРМОЗИТ ПРОЦЕССЫ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ В СВОБОДНОМ ВИДЕ