Модуль фармацевт-токсиколог. Тема: Производные пяти-, шестичленных и

Л
ФА12-4-1
Проверила: Ильясова М.И.

ароматические гетероциклы и их производные.
Участие гетероциклических соединений в биологических процессах.
Биологически

активные производные пиридина.
Биологически активные производные пурина. 
Биологически активные производные хинолина и изохинолина.
Биологически активные производные пиррола. 
Биологически активные производные индола. 
Биологически активные производные имидазола и пиразола. 
Список использованной литературы.

входят циклы, содержащие один или несколько неуглеродных атомов (гетероатомов), например,

атомы азота, кислорода, серы.

системы, содержащие вместо одного или нескольких атомов углерода, атомы кислорода,

серы, азота. Ароматическими их называют вследствие того, что они удовлетворяют всем критериям, присущим любой ароматической системе, а именно:
Система является циклической
Цикл является плоским
Имеется сопряжение по всему циклу, то есть возможность беспрепятственной делокализации любого из p-электронов по всей системе, благодаря наличию негибридизованных р-орбиталей
Число делокализованных p- электронов, участвующих в сопряжении, отвечает, согласно правилу Хюккеля, проявлению ароматических свойств, а именно, равно 4n+2, где n- любое натуральное число, включая 0.

распространены и, соответственно, представляют наибольший интерес, пяти- и шести-членные гетероциклы,

включающие в своем составе азот, серу и кислород, а также эти же системы, конденсированные с бензольным кольцом.
К пятичленным циклическим системам с одним гетероатомом относятся: пиррол, фуран и тиофен, Из пятичленных гетероциклов с двумя гетероатомами наибольший практический интерес представляет имидазол.
К конденсированным с бензольным кольцом пятичленным гетероциклам относятся: 2,3- бензопиррол (индол, I), 3,4-бензопиррол (изоиндол, II), бензимидазол(III), бензофуран(IV) и 2,3-бензотиофен(V):

пиридин, пиримидин, хинолин (бензопиридин) и пурин.

промышленных масштабах из фурфурола, каталитическим декарбоксилированием:
Сам фурфурол получают кипячением с

разбавленными кислотами пятиатомных углеводов (пентоз), которые в больших количествах содержатся подсолнечной шелухе, кукурузных початках, отрубях и др.

Тиофен получают циклизацией бутана или бутилена в парах серы при
700 оС:

масло) получают пиролизом аммонийной соли слизевой кислоты:

Ю. К. Юрьев открыл

реакции взаимопревращений пятичленных гетероциклов, которые также применяют с целью их получения. Реакция идет в токе сероводорода, аммиака и воды, при высоких температурах, над окисью алюминия:

кислой среде протон по атому кислорода, образует диеновую систему, склонную

к полимеризции и осмолению. Поэтому реакции электрофильного замещения в фуране (проходящие настолько же легко, как и в фенолах) проводят в нейтральных и щелочных средах. Так, фуран ацилируется ангидридами кислот в присутствии SnCl4, сульфируется пиридинсульфотриоксидом (мягкий сульфирующий агент), нитруется ацетилнитратом :

замещению всех четырех атомов водорода:
Моногалоидные производные получают косвенным путем:
При нагревании

с разбавленной соляной кислотой цикл легко раскрывается:

имеет применяемый в качестве растворителя тетрагидрофуран, получаемый при гидрировании фурана

на никелевом катализаторе.
Тиофен по ароматичности наиболее близок к бензолу и для него характерны все реакции электрофильного замещения, протекающие с большей легкостью, чем у незамещенного бензола. Так, одним из способов очистки технического бензола от тиофена является обработка бензола серной кислотой на холоду:

Образующаяся при этом сульфокислота тиофена растворяется в серной кислоте. Тиофен устойчив в сильнокислых средах, но атом серы чувствителен к окислению, поэтому при нитровании тиофена не применяют азотную кислоту, а используют ацетилнитрат

только 2 атома водорода:
Бромтиофен легко образует магнийорганические соединения, из которых

можно получить многие производные тиофена. При восстановлении тиофена получают тетрагидротиофен (тиофан) (I) , последний может быть окислен в сульфоксид (II) или сульфолан (III):

бензтиофен, производным которого является кубовый краситель красного цвета- тиоиндиго:
Вследствие наличия

значительной доли положительного заряда у атома азота пиррол в большей степени проявляет кислотные свойства, нежели основные. Тем не менее, это все же очень слабая кислота, способная отдавать протон лишь при взаимодействии с очень сильными основаниями:

Отрицательный заряд аниона (I) значительно делокализован, поэтому в реакциях с галоидными алкилами можно получить как N-замещенные алкилпирролы (при низких температурах), так и a- алкилпирролы, при повышенной температуре):

тиофена мало устойчив в кислых средах, также проявляя склонность к

полимеризации и окислению. Однако, повышенная электронная плотность в кольце приводит и к большей легкости протекания реакций электрофильного замещения, которые проходят в мягких условиях, подобно фурану.
Пиррол имеет сравнительно высокую температуру кипения (130 оС), которая объясняется структурированием при образовании межмолекулярных водородных связей:

Имидазол, подобно пирролу, также значительно структурирован и имеет еще большую температуру кипения (250 оС):

протекает по положениям 4 или 5, в которых электронная плотность

намного больше, чем в положении 2. Атомы азота в молекуле имидазола равноценны, благодаря равновесию:

Наличие второго атома азота в кольце значительно понижает в нем электронную плотность, что стабилизирует молекулу в целом. Имидазол не боится кислой среды, а электрофильное замещение протекает значительно труднее, чем в случае с пирролом. Как слабая кислота, имидазол образует металлопроизводные с натрием или реактивами Гриньяра, подобно пирролу. Получают имидазол конденсацией глиоксаля и формальдегида в присутствии аммиака:

пиридинового кольца показано на схеме:
Молекула пиридина поляризована и отрицательный центр

поляризации сосредоточен на атоме азота. Вследствие этого, как уже было отмечено ранее, электрофильное замещение в пиридине протекает значительно труднее, чем в незамещенном бензоле, а нуклеофильное- легче, особенно при взаимодействии с сильными основаниями:

по отношению к окислителям, поэтому алкилпиридины легко окисляются до пиридинкарбоновых

кислот:

Однако, под действием перекисей, пиридин легко превращается в окись пиридина:

Последняя легко подвергается реакциям электрофильного замещения, с образованием замещенных, подобно активированным электронодонорными заместителями производным бензола:

2,3-бензопиридин или хинолин. Хинолин получают из каменноугольной смолы (как и

сам пиридин), либо синтезируют из анилина и глицерина, в присутствии серной кислоты и окислителя- нитробензола (синтез Скраупа). Из глицерина получается участвующий далее в реакции акролеин:

Для пиридинового кольца хинолина характерны все реакции самого пиридина, однако реакции электрофильного замещения идут в бензольном кольце, в положениях 5 или 8:

Хинолин применяется как высококипящий растворитель, а также для синтеза лекарственных препаратов и красителей.

двух атомов азота в кольце, по положениям 1 и 3,

имеет больший частичный положительный заряд в положениях 2, 4 и 6, и меньший- в положении 5, поэтому он инертен к электрофильным атакам:

По этой же причине пиримидин устойчив к действию окислителей. Хорошая растворимость в воде объясняется образованием водородных связей при участии атомов азота.
Производные пиримидина: цитозин (I), тимин (II) и урацил (III) являются важнейшими компонентами нуклеиновых кислот, неотъемлемыми частями любой живой материи:

(пурин, I)- так же основоположник азотистых оснований, важнейших компонентов нуклеиновых

кислот: аденина (II) и гуанина (III):

и цитозин, которые представляют собой производные азотсодержащего гетероцикла пиримидина, а

также два производных гетероцикла пурина – гуанин и аденин, входят в состав нуклеиновых кислот, порядок чередования этих гетероциклов вдоль полимерных цепей ДНК и РНК определяет всю наследственную информацию живого организма и способ сборки белковых молекул.

Некоторые аминокислоты, участвующие в образовании белков, также содержат гетероциклические фрагменты: триптофан

включает в себя фрагмент индола, в гистидине есть цикл имидазола, пролин – производное пирролидина.
Фрагменты гетероциклов есть в структуре многих биологически-активных веществ, среди наиболее используемых лекарственных препаратов свыше 60% составляют гетероциклические соединения. Четырехчленный цикл азетидинон входит в состав антибиотиков пенициллина и цефалоспорина, аскорбиновая кислота (витамин С) содержит в своем составе фурановый гетероцикл, другой витамин никотинамид включает в себя фрагмент пиридина, молекула кофеина «построена» на базе упомянутого ранее пурина.

- две формы витамина РР. Никотинамид является составной частью ферментативных

систем, ответственных за окислительно-восстановительные процессы в организме. Диэтиламид никотиновой кислоты – кордиамин – эффективный стимулятор центральной нервной системы.

Никетамид (Кордиамин)

Никотинамид

Никотиновая кислота

В6, предшественники кофермента пиридоксальфосфата, участвующего в процессах синтеза аминокислот из

кетокислот путем трансаминирования.

восстановления, связанных с переносом гидрид-аниона. Никотинамидадениндинуклеотид (НАД+) и его фосфат (НАДФ+)

содержат в своем составе катион пиридиния в виде никотинамидного фрагмента. Пиридиниевый катион в составе этих коферментов способен обратимо присоединять гидрид-анион с образованием восстановленной формы кофермента - НАД Н.

8-гидрокси-5-нитрохинолин (5-НОК) и 8-гидрокси-7-иод-5-хлорхинолин (энтеросептол) – обладают сильным бактерицидным действием

и используются как противовоспалительные и антисептические средства.

изохинолина содержится в алкалоидах опия, представляющего собой высохший млечный сок

из незрелых коробочек опийного мака. Основной из них — морфин — обладает сильным обезболивающим свойством, однако при длительном употреблении вызывает наркоманию. Морфин был первым алкалоидом, выделенным в чистом виде (1806). Он был назван по имени сына бога сна и сновидений Морфея.  Метиловый эфир морфина — кодеин — обладает противокашлевым действием, а диацетильное производное — героин — наркотик. Алкалоид опия - папаверин - спазмолитическое и сосудорасширяющее средство.

и аминопроизводные пиримидина.
Урацил, тимин и цитозин – нуклеиновые основания; входят

в состав нуклеозидов, нуклеотидов, нуклеиновых кислот. Существуют в таутомерных оксо- и гидроксиформах, переходы между которыми осуществляются за счет миграции протона между кислородом и азотом кольца.

цитозина и диоксо-формы для урацила и тимина. Оксо-формы нуклеиновых оснований

образуют прочные межмолекулярные водородные связи.

Ассоциация такого типа играет важную роль в формировании структуры ДНК.  Присутствие гидроксильных групп придает соответствующим производным пиримидина кислотные свойства. Особенно сильные кислотные свойства проявляет 2,4,6-тригидроксипиримидин —барбитуровая кислота. Барбитуровая кислота представляет собой циклический уреид малоновой кислоты. Она может быть получена при взаимодействий малонового эфира с мочевиной в присутствии этоксида натрия.

таутомерии — лактим-лактамная и кето-енольная. Ниже приведены несколько из различных

возможных таутомерных форм барбитуровой кислоты.

Барбитуровая кислота и ее производные – барбитураты (веронал, люминал) – снотворные и противосудорожные средства

пиримидин и тиазол.
Тиамин является предшественником кофермента кокарбоксилазы, принимающего участие в

декарбоксилировании a -кетокислот и синтезе кофермента А.

пиримидиновый и имидазольный циклы.
Важную биологическую роль играют гидрокси- и аминопроизводные

пурина.  Аденин и гуанин - нуклеиновые основания; входят в состав нуклеозидов, нуклеотидов, в том числе нуклеотидных коферментов, нуклеиновых кислот.

результатом миграции протона между атомами азота имидазольного цикла. У гуанина,

кроме того, существуют таутомерные гидрокси- и оксоформы.

Стабильными таутомерными формами гуанина являются оксо-формы. 

четыре пиррольных кольца.  Замещенные порфины называют порфиринами. В виде комплексов с

металлами порфирины и частично гидрированные порфирины входят в состав важных природных соединений – гема (простетической группы гемоглобина – содержащегося в эритроцитах основного белка дыхательного цикла, переносчика кислорода от органов дыхания к тканям), зеленого пигмента растений хлорофилла, витамина В12.

человека) аминокислота, входящая в состав животных и растительных белков.
Серотонин –

биогенный амин, продукт метаболизма триптофана. Обладает высокой биологической активностью, является нейромедиатором головного мозга.

Триптамин – токсичный биогенный амин, продукт декарбоксилирования триптофана.

в состав многих белков, в том числе гемоглобина; в составе

ферментов осуществляет кислотный и основной катализ за счет амфотерных свойств имидазольного цикла. 

Гистамин – биогенный амин, продукт декарбоксилирования гистидина; обеспечивает аллергические реакции организма.

анальгин – ненаркотические анальгетики, жаропонижающие и противовоспалительные средства.

2006.-544c. (Высшее образование.).-(Современный учебник) 2. Тюкавкина Н.А. Руководство к лабораторным занятиям

по биорганической химии: Учеб.пособие для медвузов/Под ред. Н.А.Тюкавкиной.-3-е изд.перераб. и доп.-М.:Дрофа,2006.-318с.-(Высшее образование:Совреме­нный учебник) 3. Харвуд Л. Наглядная органическая химия : Учеб. пособие / Л. Харвуд, Дж. Мак-Кендрик, Р. Уайтхед ; ред.: Н. А. Тюкавкина, С. Э. Зурабян. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008.