Мукополисахаридозы

нарушением метаболизма гликозаминогликанов (ГАГ) (кислых мукополисахаридов), приводящих к мультиорганному поражению.

Данные заболевания обусловлены мутациями генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза макромолекул – мукополисахаридов.

типов мукополисахаридозов:

МПС I:
МПС I H - синдром Гурлер
МПС I

H/S - синдром Гурлер-Шейе
МПС I S - синдром Шейе

МПС II - синдром Хантера, умеренная и тяжелая формы

МПС III - синдром Санфилиппо
МПС IIIА типа
МПС IIIВ типа
МПС IIIС типа
МПС IIID типа
МПС IIIE типа

А
МПС IVВ синдром Моркио В

МПС VI - синдром

Марото-Лами, легкая, умеренная и тяжелая формы

МПС VII - синдром Слая

МПС IX - синдром недостаточности гиалуронидазы - Натовикс

- Мукополисахаридоз 2 типа
E 76.2 - Другие мукополисахаридозы

1:100 000 новорожденных.
МПС II типа встречается с популяционной частотой

1:140 000 - 1:156 000.
МПС III типа встречаются с частота 1:80 000 новорожденных.
МПС IVА типа встречается с частотой 1:250 000 новорожденных, МПС IVВ встречается еще реже.
МПС VI типа встречается с популяционной частотой 1:300 000.

СКРИНИНГ

В настоящее время скрининг среди новорожденных или других возрастных групп не проводится.

и подлежит лечению по программе «7 нозологий» (МПС-I, МПС-II и

МПС-VI)
В России, по данным общественных организаций, занимающихся проблемой МПС, проживает около 200 пациентов с мукополисахаридозом.
А по данным компании Санофи, в 2017 году диагноз МПС имели 98 россиян, причем 88 из них — это дети.
Сегодня лечение получают только 77 из них: 52 человека находятся на пожизненной ферментозаместительной терапии*, а 25 — прошли трансплантацию костного мозга.
*Стоимость одного флакона элапразы колеблется от 100 до 200 тысяч рублей. Для лечения одного пациента еженедельно требуется 300-500 тысяч рублей. 

расщеплении кислых мукополисахаридов
Тип наследования:
МПС I, III, IV, VI, VII,

IХ типов – аутосомно-рециссивный
МПС II типа – Х-сцепленный рецессивный


нарушение процесса внутрилизосомного гидролиза гликозаминогликанов (ГАГ) (кислых мукополисахаридов)
При МПС I типа дефицит фермента α-L-идуронидазы, участвующей в катаболизме двух ГАГ – дерматансульфата и гепарансульфата и в качестве вторичных продуктов повреждения клеток – накапливаются GM2-, GM3-, GD3-ганглиозиды и эфиры холестерина


нарушение структуры и функции клеток, тканей и органов

хрящах, сухожилиях, надкостнице, эндокарде и сосудистой стенке, печени, селезенке и

нервной ткани.
Отек мягкой мозговой оболочки вызывает частичную окклюзию субарахноидальных пространств, что приводит к прогрессирующей внутренней и наружной гидроцефалии.
Поражаются клетки коры большого мозга, таламуса, ствола, передних рогов.
Тугоподвижность суставов является результатом деформации метафизов, утолщение суставной капсулы обусловлено отложением в ней ГАГ и фиброзом.
Обструкция дыхательных путей является следствием сужения трахеи, утолщения голосовых связок, избыточности отечных тканей в верхних дыхательных путях.

происходит в перинуклеарных областях.

увеличение размера лизосом, дистрофия аксонов с

истончением миелиновой оболочки

развитие воспалительного ответа в виде активации микроглии, астроглиоза и клеточной гибели

В условиях патологического процесса микроглиальные клетки, ответственные в физиологических условиях за поддержание целостности синаптических связей и гомеостаза межклеточного пространства, удаление продуктов распада клеток, регуляцию обмена глутамата и трофических факторов, активируются, пролиферируют и начинают продуцировать реактивные кислородные радикалы, оксид азота и провоспалительные цитокины, вторичные продукты метаболизма.

негативное влияние на целостность синаптических связей вносит вклад в развитие нейродегенеративного процесса

широкие скулы, запавшая переносица, короткие носовые ходы с вывернутыми кнаружи

ноздрями, полуоткрытый рот, большой язык, толстые губы;
короткая шея,
сгибательные контрактуры верхних и нижних кон-тей,
широкие ладони и стопы,
кисть по типу «когтистой лапы»,
билатеральная деформация стопы по типу pes varus,
задержка роста и диспропорциональное строение скелета,
уплотнение кожи, монголовидные пятна,
деформации позвоночника (кифозы, сколиозы),
килевидная грудная клетка, «веслообразные» ребра,
пупочная и паховомошоночные грыжи,
псевдоэкзофтальм, помутнение роговицы,
расширение границ относительной сердечной тупости,
Гепатоспленомегалия.

Гунтера

до полной деменции:
Прогрессирующие психические расстройства характерны для синдрома Гурлер,

в то время как при мягких формах МПС I (синдромы Гурлер-Шейе и Шейе) интеллект больных практически не страдает или наблюдаются легкие когнитивные нарушения.
Психомоторное развитие при синдроме Гурлер идет с заметным возрастным отставанием и достигает максимального развития на уровне 2-4 лет, затем останавливается и переходит (вместе с моторным развитием) в стадию регресса, достигая полной деменции.
При МПС II типа задержка психомоторного и речевого развития выражена с 1,5-3 лет. К 8 годам развивается тяжелая умственная отсталость.
При МПС III типа к 3-му году жизни ребенок постепенно теряет приобретенные моторные и психические навыки.
Однако систематические занятия, направленные на развитие когнитивных функций, способствуют более длительному сохранению интеллекта.

у детей со среднетяжелой и тяжелой формами МПС.
Проблемы с

поведением значительно влияют на повседневную жизнь ребенка и его социальную адаптацию. При МПС II типа появляясь на втором году жизни, они продолжаются вплоть до 8 - 12 лет.
Регресс когнитивных функций наряду с тяжёлой потерей слуха, недостатком сна, вызванным обструктивным апноэ, оказывают существенное влияние на поведение ребенка.
По мере нарастания когнитивного дефицита к гиперактивности и агрессивности присоединяются аутистические черты.
Медикаментозная терапия, направленная на контроль разрушительного поведения, часто бывает неэффективной.

позвоночника.
Возможно развитие компрессии спинного мозга вследствие утолщения его оболочек

или нестабильностью атлантоаксиального сустава, а также вследствие сопутствующих нарушений опорно-двигательного аппарата: нарушение походки, мышечная слабость, неуклюжесть при сохранных моторных навыках и дисфункция мочевого пузыря.

нарушениями резорбции спинномозговой жидкости. Признаки гидроцефалии появляются медленно и незаметно:

изменение поведения, возникновение головной боли, нарушение зрения.
Могут наблюдаться судороги. У пациентов со слабо выраженными клиническими признаками судорожный синдром встречается намного реже. Прогрессирование заболевания сопровождается генерализованными тонико-клоническими пароксизмами, которые обычно хорошо поддаются монотерапии антиконвульсантами.
Карпальный туннельный синдром – нейропатия сдавления срединного нерва у пациентов с различными видами МПС при отсутствии лечения может привести к необратимой контрактуре дистальных межфаланговых суставов, а также к нарушению или потере чувствительности первых 3 пальцев и к парезу мышц тенара.

способность открывать рот и жевать. Нарушения глотания отмечаются при среднетяжелом

и тяжелом течении заболевания и связаны с функционированием стволовых отделов головного мозга. У пациентов возможны признаки псевдобульбарного или бульбарного синдромов. Симптомы дебютируют с редких поперхиваний твердой пищей, которые развиваются постепенно и, в конечном итоге, приводят к грубому нарушению функции глотания или полному ее исчезновению.
Отсутствие правильной регуляции акта глотания приводит к забросу пищи, слюны в трахею и бронхиальное дерево с последующим развитием вторичной инфекции в виде рецидивирующих аспирационных бронхитов и пневмоний. Это усугубляет дыхательные нарушения.
Нейросенсорная тугоухость

Поражение нервной системы

системы:
Пациенты с МПС I, II, VI и VII имеют клинику

прогрессивного поражения суставов вплоть до их деструкции.
У пациентов с МПС III вовлечение в патологический процесс суставов не является сильно выраженным.
Для МПС IV характерна повышенная подвижность и разболтанность суставов.

Поражение опорно-двигательной системы

приводящие к искривлению позвоночника,
деформация длинных трубчатых костей,
макроцефалия,
дисплазия

тазобедренных суставов,
деформация грудной клетки,
дисморфизм лица,
снижение подвижности нижней челюсти, что ограничивает способность открывать рот и жевать.

Поражение опорно-двигательной системы

и митрального клапанов,
гипертрофия всех стенок сердца,
прогрессирующий стеноз коронарных

артерий с возможным риском развития ишемии миокарда,
нарушение проводящей системы сердца (различные аритмии, АВ блокады),
развитие артериальной и легочной гипертензии.

Поражение сердечно-сосудистой системы

почти при всех типах:
помутнение роговицы, связанное с ее утолщением и

увеличением (мегалокорнеа),
светобоязнь,
ретинопатия,
внутриглазная гипертензия, глаукома,
отек диска зрительного нерва с последующей атрофией нерва.

Зрительные нарушения

аденоидов, увеличение языка, утолщение надгортанника и голосовых связок, обусловливают развитие

дыхательных нарушений разной степени тяжести, включая обструктивное апноэ сна.
Особенности деформаций грудной клетки (жесткая грудная клетка в сочетании с кифосколиозом и поясничным лордозом) способствует развитию рестриктивных дыхательных нарушений.

Поражение дыхательной системы

клетках пищеварительного тракта), с возрастом часто развиваются запоры.
пупочная и

паховая грыжи.

Поражение желудочно-кишечного тракта

заболевания с первого года жизни.
Задержка психомоторного и речевого развития,

умственная отсталость
Гидроцефалия
Утрированные грубые черты лица
Множественные скелетные дефекты, тугоподвижность суставов
Задержка роста (низкий рост до 110 см)
Жесткие прямые волосы
Гепатоспленомегалия
Пороки клапанов сердца
Помутнение роговицы
Глухота
В лейкоцитах обнаруживаются тельца, содержащие мукополисахариды
Продолжительность жизни до 10 лет

возникает у взрослых
Интеллект нормальный
Грубые скелетные, зрительные и кардиальные дефекты
Рост обычный
Продолжительность

жизни – несколько десятилетий

Синдром Гурлер-Шейе (МПС IHS):
Фенотип промежуточный между синдромами Гурлер и Шейе
Продолжительность жизни – несколько десятилетий

Гурлер (грубые черты лица, задержка роста до 120-150 см, тугоподвижность

суставов)
Снижение интеллекта в меньшей степени, чем при синдроме Гурлер
Тугоухость
Гепатоспленомегалия
Нет помутнения роговицы
Кожные проявления: узелково-папулезное поражение кожи, преимущественно в области лопаток, наружных и боковых поверхностей плеч и бедер (обусловлены отложением липидов и гликозаминогликанов в дерме).
Продолжительность жизни до 15 лет, в легких случаях до 30-50 лет при сохраненном интеллекте

суставов
Легкое огрубение лица
Моторная гиперактивность у детей
Избыточный рост жестких волос на

голове
Легкость или отсутствие соматических нарушений
Смерть в подростковом возрасте

и грудной клетки
Короткое туловище, короткая шея
Тугоухость
Помутнение роговицы
Частое отсутствие зубовидного отростка

позвонка СII, приводящее к смещению позвонка СI относительно СII и сдавлению спинного мозга
Интеллект нормальный
Смерть в подростковом или раннем взрослом возрасте (до 20 лет)

черты лица, Х-образное искривление ног (дисплазия головки бедренной кости), выпирание

грудины, контрактуры суставов
Помутнение роговицы
Интеллект нормальный
Смерть в подростковом возрасте либо через несколько десятилетий

взрослых лет

отиты,
Появление мягких узелков вокруг суставов, с периодически появляющейся болезненным

отеком суставов
Интеллект сохранен

вид больного),
результатов лабораторного исследования,
молекулярно-генетического анализа.

повышение уровня ГАГ в моче (дерматансульфат, гепарансульфат, кетарансульфат)
! определение активности

лизосомальных ферментов в культуре фибробластов, изолированных лейкоцитов, либо в пятнах крови, высушенных на фильтровальной бумаге
! молекулярно-генетическое исследование: выявление мутаций в гене, кодирующем ферменты
Возможна пренатальная диагностика посредством анализа лизосомальных ферментов при биопсии амниоцитов или ворсинок хориона

зернистость Альдера. При окраске по Маю – Грюнвальду – Гимзе

эта азурофильная зернистость окрашивается в фиолетовый цвет. Зернистость Альдера рассматривают как результат генерализованного отложения в клетках мукополисахаридов.
Биохимический анализ крови: гиперхолестеринемия, умеренное повышение уровня АЛТ, АСТ

поражение клапанного аппарата (АК, МК) сердца: клапаны утолщены, ограничена их

подвижности, что приводит к недостаточности и/или стенозу.
Суточное мониторировани ЭКГ, АД
УЗИ органов брюшной полости: гепатоспленомегалия.
Исследование ФВД: нарушения по смешанному типу с преобладанием инспираторного компонента.
ЭНМГ: туннельная нейропатия срединного нерва, снижение амплитуды двигательных потенциалов, спонтанная двигательная активность не характерна.
ЭЭГ: нарушение электрической активности - плохая выраженность альфа-ритма в затылочной области, наличие медленных волн в передних отделах мозга, низкоамплитудная диффузная дизритмия, очаги эпилептической активности.

контуры закруглены, в переходном отделе выявляется скошенность передневерхних углов, углообразный

кифоз, утолщение и укорочение отростков. Множественный дизостоз, грубая деформация скелета, овальная форма позвонков, coха valga, кортикальное утончение длинных костей, грудной кифоз, поясничный лордоз, дисплазия головки бедренной кости и вертлужной впадины.
Рентгенография костей кисти: недоразвитии ногтевых фаланг, укорочении и расширении пястных костей, проксимальных и средних фаланг

утолщение передних и истончение задних отделов ребер, сопровождающиеся их лопатовидной

или саблевидной деформацией, укорочение и деформация ключиц, уменьшение и смещение головок плечевых костей

Инструментальная диагностика:

белого вещества головного мозга, расширение периваскулярного пространства Вирхово-Робина, атрофические изменения

головного мозга, лейкодистрофией, утолщением оболочек мозга. Диффузный гиперостоз костей свода и основания черепа, субатрофии вещества головного мозга. Признаки гайморита, фронтита, этмоидита. Утолщенные кости черепа с выпячиванием лобного бугра.
МРТ позвоночника: признаки множественных диспластических изменений позвоночника. Стеноз на уровне краниовертебрального соединения за счет дисплазии С1 и С2 позвонков, сужения большого затылочного отверстия.

ССС и ДС во время сна
Полисомнография: регистрируются параметры: храп,

дыхательный поток, дыхательные движения брюшной стенки и грудной клетки, сатурация кислорода, положение тела, электроэнцефалограмма, электрокардиограмма, электромиограмма, электроокулограмма, движения ног, видеозапись сна, приступы ночного апноэ.
Аудиометрия: нейросенсорная или смешанная тугоухость

Инструментальная диагностика:

множественная сульфатазная недостаточность,
неинфекционные полиартриты,
нанизм

д/пригот. р-ра д/инф 500ЕД/5мл – 100ЕД/кг, 1 раз в неделю

– пожизненно
МПС II – идурсульфатаза , концентрат д/пригот. р-ра д/инф., 6мг/3мл – 0,5мг/кг, 1 раз в неделю – пожизненно
МПС IVА – элосульфаза, концентрат д/пригот. р-ра д/инф. - 5мг/5мл – 2мг/кг 1 раз в неделю – пожизненно (в РФ не зарегистрирован!)
МПС VI – галсульфаза, концентрат д/пригот. р-ра д/инф., 5мг/5мл – 1 мг/кг 1 раз в неделю- пожизненно

по 1мг/кг 2 р./д. - курс 5-7 дней;
спиронолактон 40мг

1-3 мг/кг 2 р./д. - курс 10 дней;
каптоприл 25 мг 0,1 мг/кг/разовая 3 р./д. – курс 10 дней
в комплексной терапии СН калия магния аспарагинат по 250-500 мл – 1 р./д. в/в кап. – курс 5-7 дней

2. Лечение поведенческих нарушений (с участием психиатра):
ноотропные средства (пирацетам 400-800 мг, 50-60 мг/кг/сут; пиритинол сусп. 8-10 мг/кг/сут в 2-3 приема; пантогам сироп 100 мг/мл, 20-30 мг/кг/сут в 2-3 приема; фенибут 250 мг, 12-18 мг/кг/сут в 2-3 приема)
седативные средства (растительные ново-пассит, персен)
Анксиолитики (диазепам 5мг 2 р./д.; клоназепам 0,5 на ночь)
Нейролептики (сульпирид 50 мг 2 р./д., аминазин 25 и 50 мг, внутрь по 10-50 мг 3-4 р./д.)

р./д., взрослые в средн. 800 мг/сут. 2 р./д. - курс

в зависимости от тяжести течения заболевания; дозировки рекомендуется использовать меньше среднетерапевтических для снижения риска развития возможных нежелательных эффектов;
Препараты вальпроевой кислоты (конвулекс 500 мг, 20 мг/кг у взрослых и пожилых больных, 25 мг/кг — у подростков, 30 мг/кг — у детей 2 р./д.)

4. Антибактериальная терапия (при рецидивирующих отитах, частых респираторных заболеваниях верхних дыхательных путей) + муколитики:
Амоксициллин (250, 500 мг) детям до 2 лет (в виде суспензии) — 20 мг/кг в сутки в 3 приема (по 1/4 ч.ложки), 2–5 лет — 125 мг (по 1/2 ч.ложки), 5–10 лет — 250 мг (по 1 ч.ложке или 1 капс.) 3 р./д., Взрослым и детям старше 10 лет — по 500-1000 мг 3 р./д.
Амброксол сироп 15мг/5мл, до 2-х лет по 2,5 мл 2 раза в день, от 2 до 5 лет по 2,5 мл 3 раза в день, от 5 -12 лет по 5 мл 2-3 раза в день.

6. Рекомендовано проведение вакцинации пациентов против пневмококковой, гемофильной и др.

инфекций, целесообразность обусловлена частыми респираторными инфекциями.

мозга;
декомпрессия нервных стволов;
хирургическая коррекция сердечно-сосудистой недостаточности (замена клапанов);

вентрикулоперитонеальное шунтирование;
аденоидэктомия, тонзилэктомия;
трахестомия при выраженной обструкции верхних дыхательных путей и ночном апноэ;
грыжесечение.

и суставные нарушения, стабилизирует неврологические расстройства. Возможен регресс гидроцефалии. Рекомендовано

проводить ТКМ до достижения возраста двух лет при нормальных или субнормальных показателях развития.
При МПС IV, VI – трансплантация менее эффективна. Риск операции очень велик, 5-летняя выживаемость после нее составляет 60%.

Эффекты ТКМ:
сохранение интеллектуального развития детей, имеющих тяжелый генотип, ассоциированный с серьезными умственными расстройствами.
помутнение роговицы уменьшается медленно
НО сформированные изменения скелета не купируются в полном объеме.

векторов — кольцевых ДНК, способных переносить нужный ген и встраивать

его в заданный участок хромосомы. 
Проведены удачные опыты на животных с МПС.

?

кондуктивная педагогика;
ЛФК, массаж;
физиолечение - озокеритовые аппликации, дарсонвализация волосистой

части головы, электрофорез с эуфиллином на шейный отдел позвоночникая;
ингаляции;
дыхательная гимнастика;
ортопедическая коррекция (корсет, ортопедическая обувь).

современной педиатрии. - Осипова Л. А., Кузенкова Л. М., Намазова-Баранова

Л. С., Геворкян А. К., Подклетнова Т. В., Вашакм адзе Н. Д. 2015; 14 (5): 539–547. doi: 10.15690/vsp.v14i5.1436
Клинические рекомендации: Мукополисахаридоз I типа у детей, под ред. Баранова А.А. – 2016 г.
Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с мукополисахаридозом II типа, под редакцией союза педиатров России – 2013 г.
Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с мукополисахаридозом III типа, под редакцией союза педиатров России – 2013 г.
Клинические рекомендации: Мукополисахаридоз IV типа у детей, под ред. Баранова А.А. – 2016 г.
Клинические рекомендации: Мукополисахаридоз VI типа у детей, под ред. Баранова А.А. – 2016 г.
Болезни нервной системы: Руководство для врачей: в 2-х т. — Т. 2/ Под ред. Н. Н. Яхно, Д. Р. Штульмана. — 2-е изд., перераб. и доп. — М.: Медицина, 2007 г.