Слайд 1Биохимия гормонов.
Общая эндокринология
Лектор
д.м.н., проф. Грицук А. И.
Слайд 2Предпосылки проблемы регуляции в организме
В нашем организме ~1014 клеток,
каждая клетка содержит ~ 3х109 молекул.
Совокупность этих молекул, клеток в
соответствии с иерархией образуют, в конечном итоге, организм, который должен адекватно реагировать на внешние и внутренние сигналы
Реакция организма на эти сигналы дб многоуровневой (от молекул до целого организма), адекватной, целесообразной, управляемой
Слайд 3Схема взаимодействия сигналов с плазматической мембраной клетки
Слайд 4*
Гормоны
Гормоны —сигнальные БАВ, которые образуются в клетках эндокринных желез
(термин предложен Старлингом и Бейлисом в 1902 г после открытия
ими секретина).
После синтеза в железе гормоны поступают в кровь и переносятся к органам-мишеням, где выполняют определенные биохимические, физиологические, регуляторные и др. функции.
Слайд 5*
Система гормональной регуляции
Слайд 6*
Классификация гормонов
По химической структуре:
АК и их производные
- производные отдельных
АК (катехоламины, Т3, Т4,)
- олигопептиды (либерины, статины, горм задней
доли гипофиза и др.)
- пептиды (инсулин, глюкагон, СТГ, АКТГ)
- сложные белки гликопротеиды (ТТГ, ЛГ, ФСГ)
Производные холестерина (половые, кортикостероиды, вит Д5)
Производные:
ЖК (С20:4) PG, TXA, LT,
Цикл нуклеотиды (ц-АМФ, ц-ГМФ)
Ионы Са
Слайд 7*
Классификация гормонов (прод.)
По растворимости в воде (кровь и др. биол
жидкости – водная фаза)
1. Гидрофильные - катехоламины, пептиды и белки
–
- в крови обычно в свободной форме
- механизм действия опосредован ч/з плазматические мембраны
2. Липофильные (гидрофобные) – стероидные, Т3 и Т4; их особенности :
- транспортируются в крови специфическими белками,
- механизм действия опосредован ч/з геном
По продолжительности жизни: короткоживущие (катехоламины, пептиды), долгоживущие (стероиды, Т3 и Т4
Анатомическая
Слайд 8*
Механизм действия гормонов
(общая схема)
Слайд 9*
Общие свойства гормонов
Все гормоны инкреты
Дистантность действия
Высокая биологическая активность
Строгая специфичность
(тропность физиол. действия)
Отсутствие видовой специфичности для некоторых гормонов (катехоламины, стероиды)
Способность генерировать и усиливать первичный сигнал (амплификация)
Генерализованность, интегративность и пролонгированность действия
Обратимость действия (вкл-выкл)
Слайд 10*
Конечные эффекты гормонов
В основе действия любого гормона лежит изменение метаболизма
Метаболический - изменение обмена веществ
Кинетический (пусковой) - изменение деятельности
органов (адреналин учащение ЧСС)
Корригирующий (адаптирующий) – изменение интенсивности функций органов и тканей
Морфогенетический (дифференцировка органов и тканей, ростовые эффекты, стимуляция формообразования)
Слайд 11*
Гормоны и др. сигнальные вещества
Границы между гормонами и другими сигнальными
веществами, такими, как тканевые гормоны, медиаторы, нейромедиаторы и ростовые факторы
условные, т.к. они имеют общие закономерности :
- биосинтеза,
- метаболизма и
- механизма действия.
Слайд 12*
Тканевые гормоны
В отличие от «классических» гормонов у них отсутствует дистантное
действие
действуют только на ткани, находящиеся в тесном контакте с секреторными
клетками.
достигают клеток-мишеней путем простой диффузии в межклеточном матриксе, а не за счет кровотока.
Наиболее известны тканевые гормоны ЖКТ, регулирующие процессы пищеварения.
Слайд 13*
Медиаторы
Медиаторы - сигнальные вещества:
- синтезируются различными типами клеток, а
не специализированными клетками желез внутренней секреции.
- после
секреции оказывают на окружающие ткани действие подобное гормонам. К ним относятся биогенные амины (гистамин), PG, XA,LT и др.
Нейрогормоны и нейромедиаторы - сигнальные вещества, продуцируемые и секретируемые клетками ЦНС.
Слайд 14*
Способы взаимодействия гормонов с клетками-мишенями
Эндокринное (дистантное)– действие на периферии от
продуцирующей железы
Паракринное – действие на рядом расположенные клетки
Аутокринное – действие
на собственные клетки-продуценты
Слайд 16*
Эндокринное, паракринное и аутокринное действие гормонов
Слайд 17*
Принципы организации НЭС
(проф. В.М. Дильман)
Иерархический – наличие 4 уровней
Внутриклеточные
гормоны (цАМФ, PG, TXA, LT, Ca2+ и др.)
Тканевые гормоны (гормоны
периферических желез)
Тропные гормоны
Гипоталамические гормоны (либерины и статины)
Иногда выделяют 5 уровень - высшие структуры, регулирующие функции гипоталамуса
Слайд 18*
Принципы организации НЭС (прод.)
Наличие прямой и обратной + и –
связи +, – взаимодействие (впервые выделено проф. М.М. Завадовским
МГУ)
Наличие центрального и периферического эффекта гормонов
Наличие порога чувствительности гипоталамуса к регуляторному действию гормонов
Слайд 19*
Иерархическая система гормональной регуляции
(эффектор- гормон)
гипофиз и гипоталамус, контролируемые ЦНС.
На
стимулирующее или тормозящее воздействие нейроны гипоталамуса отвечают выбросом либеринов или
статинов
Эти нейрогормоны достигают аденогипофиза, где стимулируют (либерины) или ингибируют (статины) биосинтез и секрецию тропинов.
Гонадотропины, например, симулируют биосинтез стероидных гормонов в половых железах.
Стероидные гормоны действуют только на клетки-мишени, а по механизму обратной связи, подавляют синтез или секрецию других гормонов регуляторного каскада.
Слайд 20*
Механизм обратной связи
(эффектор – метаболит)
Гипергликемия (>5 мМ) стимулирует биосинтез и
выброс инсулина β-кпетками подж. железы.
Инсулин индуцирует потребление глюкозы мышечной и
жировой тканями.
В результате уровень глюкозы снижается до нормы (~5 мМ) и выброс инсулина прекращается.
Слайд 21*
Прямая и обратная связи
Обратная связь мб по типу короткой петли:
железа-гипофиз, гипофиз-гипоталамус или длинной петли: железа-гипоталамус напрямую изменяя концентрацию
гормонов периферической железы.
Нарушение обратных
связей в НЭС имеет большое клиническое значение.
Negative
feedback
Слайд 22*
Контроль отрицательной обратной связью
Секреция гормоны контролируется по механизму отрицательной обратной
связи.
Слайд 23*
Центральный и периферический эффекты гормонов
Мозг
Гипоталамус
&
Гипофиз
Железа
Гормон
Клетки-
мишени
Центральный эффект
Периферический
эффект
Слайд 24*
Пороги чувствительности гипоталамуса
Порог чувствительности гипоталамуса – min концентрация гормона, которая
блокирует продукцию соответствующего рилизинг-фактора.
Слайд 25*
Онтогенетический (Элевационный) механизм развития
У новорожденных девочек порог чувствительности гипоталамуса к
эстрогенам низок – поэтому по принципу обратной (-) связи эффективно
ингибируется его гонадотропная функция
Min (критический) вес организма для репродуктивной деятельности 48-50 кг. Под действием СТГ, инсулина и др. анаболических гормонов масса тела растет. Порог гипоталамуса также возрастает.
Гипоталамус продуцирует большее количество либеринов → ФСГ → эстрогенов
12-14 лет – вторичное половое созревание (пубертатный возраст).
18-25-40 лет – детородный возраст. Гормональный статус стабилизируется. Порог гипоталамуса к эстрогенам постепенно возрастает. Увеличивается также и масса тела
После 45-50 лет : возрастает продукция эстрогенов – дефектных гормонов – периферический эффект возрастает, но центральный -снижается.
Возрастает риск опухолевого роста в тканях-мишенях.
Слайд 26*
Интенсивность гормонального эффекта зависит
Слайд 27*
Динамика секреции гормонов
Концентрация гормонов в крови - очень низка (10-7-10-12
М) и сильно варьируют.
периодические колебания, зависит от времени дня,
месяца, времени года и состояния организма.
Пример: околосуточный (циркадианный) ритм кортизола.
Многие гормоны поступают в кровь импульсами и «нерегулярно». концентрация их меняется эпизодически, т. е. пульсирует.
Концентрация другой группы гормонов изменяется в зависимости от внешних факторов.
Слайд 28*
Контроль концентрации гормонов
Выброс гормонов является ответом организма на
внешнее воздействие или на изменение внутреннего состояния.
Концентрация гормонов в крови
находится под строгим контролем, причем контроль осуществляется как на стадии синтеза, так и на стадии выброса.
Скорость этих процессов регулируется по механизму обратной связи в соответствии с иерархическим принципом.
Хр. стресс вызывает увеличение концентрации гормона в крови и порога чувствительности гипоталамуса к регуляторному действию гормонов
Слайд 29*
Метаболизм гормонов
в периферических тканях
Пептидные гормоны деградируют в тканях путем
протеолиза, для отдельных гормонов есть свои протеаза (инсулиназа)
Катехоламины деградируют при
участии ферментов
МАО (моноаминооксидаза)
R-NH2 → R- COOH
КОМТ (катехоламин О-метилтрансфераза)
R-ОН → R-О-СН3
В результате конечными продуктами их катаболизма являются :
3-метокси-4-гидроксифенилацетат и
3-метокси-4-гидроксифенилгликоль
Слайд 30*
Метаболизм гормонов
в периферических тканях (прод.)
Т4, Т3 деградируют при участии
деиодиназ (Т4 → Т3 → Т2 → Т1 → Т0)
Стероидные
гормоны:
- Кортикостероиды и андрогены NADPH зависимое микросомальное восстановление в печени, образование 17 КС и экскреция в виде глюкуронидов
- Эстрогены экскретируются в виде глюкуронидов
Слайд 31*
Липофильные гормоны
В организме человека найдено более 100 гормонов и гормоноподобных
веществ.
Подразделение гормонов на липофильные и гидрофильные имеет биохимический смысл, поскольку
оно отражает различные принципы их действия.
Слайд 32*
Липофильные гормоны (прод.)
Липофильные гормоны (стероидные гормоны, Т3 и Т4 ,
а также ретиноевая кислота):
относительно низкомолекулярные вещества (300-800 Да),
секретируются
в кровь сразу после завершения биосинтеза (за исключением Т4)
в крови транспортируются связываясь со специфическими белками-переносчиками плазмы крови *(ТСГ, РСГ).
Все липофильные гормоны действуют по общему механизму, т. е. связываются с внутриклеточным рецептором и регулируют экспрессию определенных генов
Слайд 35*
Особенности липофильных гормонов
Объект действия: ядра клеток-мишеней.
В крови обычно связаны с
транспортными белками крови, но ч/з плазмалемму проникает лишь свободный гормон.
гормон взаимодействует со специфическими рецепторами цитоплазмы или клеточного ядра.
Слайд 36*
Механизм действия липофильных гормонов (прод.)
Слайд 37*
Характеристика гормональных рецепторов
Рецепторы гормонов принадлежат к группе редких белков:
при взаимодействии
с гормоном их молекулы конформационно перестраиваются, сопряженно с другими белками,
присутствуют
в клетках-мишенях в количестве 103 - 104 молекул на клетку и характеризуются
Четкой структурной специфичностью
Избирательностью и тканевой специфичностью.
Высоким сродством к гормону (Кd = 10-8 - 10-10 М) , сопоставимой с физиологической концентрацией в крови
Обратимостью действия
Насыщаемостью
Слайд 38Классификация гормональных рецепторов
По локализации в клетке:
Мембранные
Цитозольные
Ядерные
2. По скорости ответа
Быстроотвечающие (мсек)
Медленноотвечающие
(мин, часы)
Слайд 39Классификация гормональных рецепторов
Мембранные рецепторы
7 ТМС рецепторы взаимодействуют с гетеротримерными G
–белками
1ТМС рецепторы
Рецепторы со свойствами гуанилатциклазы
Рецепторы со свойствами тирозинкиназы
Рецепторы, взаимодействующие с
тирозинкиназами
Рецепторы со свойствами протеинфосфатаз
Рецепторы со свойствами СЕР/ТРЕ протеинкиназ
Ионные каналы
Лигандзависимые
Потенциалзависимые
Щелевые контакты
Ядерные и цитозольные рецепторы
Класс I – ядерные или цитозольные, без лиганда, связаны с БТШ (белками теплового шока)
Класс II ядерные, не связаны с БТШ
Слайд 40Классификация мембранных гормональных рецепторов (прод.)
R первого типа – интегральные олигомерные
белки содержащие субъединицу связывающую гормон и центральный ионный канал-передают информацию
в виде ионов (зарядов)
R второго типа – локализованы в мембранах-передают информацию ч/з мембрану и делятся на 2 большие группы:
Каталитические, с активностью тирозинкиназы или гуанилатциклазы (1 ТМС)
Взаимодействующие через G-белок (7 ТМС)- серпентиновые R
Слайд 41Классификация мембранных гормональных рецепторов (прод.)
R первого типа – интегральные олигомерные
белки содержащие субъединицу связывающую гормон и центральный ионный канал-передают информацию
в виде ионов(зарядов)
R второго типа – локализованы в мембранах-передают информацию ч/з мембрану и делятся на 2 большие группы:
Каталитические, с активностью тирозинкиназы или гуанилатциклазы (1 ТМС)
Взаимодействующие через G-белок (7 ТМС)- серпентиновые R
Слайд 42*
Взаимодействие гидрофобных гормонов с рецептором
Связывание гормона с рецептором влечет за
собой:
диссоциацию с освобождением от белков-ингибиторов, в частности от белка теплового
шока БТШ 90 (hsp90),
образование димеров, обладающих повышенным сродством к ДНК
Слайд 43*
Гормон-респонсивные элементы
Ключевой стадией гормональной регуляции является связывание димеров гормон-рецепторного комплекса
с двунитевой ДНК.
Комплекс связывается с регуляторными участками генов, которые
носят название гормон-респонсивные элементы [ГРЭ (HRE)].
Это короткие симметричные фрагменты ДНК (палиндромы), (дом-мод) выполняющие функции усилителей (энхансеров, англ. enhancer) транскрипции.
