ОСНОВЫ МЕДИЦИНСКОЙ ХИМИИ Лекционно-практическое занятие № 8 Аналитические

лекарственных веществ

веществ и установлением их превращений
Пути превращения глюкозо-6-фосфата в печени

а их структуры установлены
Проблемы: необходимо обнаружить метаболиты среди большого

числа других веществ, содержащихся в биологическом материале. Низкие дозы, возможная нестабильность и различная полярность

получение информации о путях биотрансформации

веществом, можно определить тип реакции метаболизма и ферментативные системы, участвующие

в биотрансформации

Методология установления структуры метаболитов

1. Извлечение метаболитов из биологических жидкостей или других экскретов

2. Отделение метаболитов от эндогенных веществ организма

3. Очистка и накопление метаболитов в количествах, необходимых для проведения структурных исследований

4. Идентификация и количественное определение метаболитов в биоматериале

несколько меток. При синтезе меченых соединений положение метки в молекуле

выбирают в соответствии с поставленной задачей

Изменение атмосферной концентрации радиоуглерода 14C, вызванное ядерными испытаниями. Синим показана естественная концентрация

1: Образование радиоуглерода 14C. 2: Распад 14C. 3: Условие равновесия для живых организмов и неравновесие для умерших организмов, в которых радиоуглерод распадается без пополнения извне

при использовании радиоизотопных методов совместно с хроматографическими методами
ГЖХ
ВЭЖХ
ТСХ

спектроскопию ЯМР, масс-спектрометрию, в сочетании с хроматографией – хромато-масс-спектрометрию
Исходя

из структуры ЛВ, можно сделать предположение об определенных путях метаболизма и заранее синтезировать предполагаемые метаболиты или структурно подобные вещества. Такой подход позволяет, используя синтезированные модельные соединения, установить спектральные и хроматографические критерии, на основании которых идентифицируются истинные метаболиты

трепетания предсердий; желудочковая и наджелудочковая тахикардия, в т.ч. при синдроме

Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW)

Интенсивно метаболизирует в организме человека. В течение трех суток после приема препарата с мочой выделяется не более 1-3% неизменного препарата

: 1)
С2Н5ОН
С2Н5ОН–СНСl3 (1 : 3)
Удаление С2Н5ОН
Ферментативный гидролиз
Идентификация конъюгатов
Выделение в

индивидуальном виде методом ВЭЖХ метаболитов

Идентификация метаболитов спектральными методами

– гидроксилирование ароматического кольца;
3 – гидролиз сложноэфирной связи уретанового фрагмента;
4

– гидролиз амидной связи гетероциклического атома азота;
5 – сульфоокисление;
6 – конъюгация (R – остаток глюкуроновой или серной кислот)

5

4, 5

1

2

6

1

3

6

организме человека оказывают влияние многие факторы, что приводит к межиндивидуальной

вариабельности метаболизма и имеет важное значение для успешной терапии

1. Возраст

2. Сопутствующие заболевания органов:
– ЖКТ
– печени
– почек

3. Наследственность

4. Индукция и ингибирование метаболизирующих ферментов под действием других ЛВ

Джорджоне. Три возраста человека. 1500—1510. Палаццо Питти. Флоренция

к разным антибиотикам
У новорожденных активность многих ферментных систем, участвующих в

биотрансформации ЛВ, остается низкой, развитие глюкуронидазной системы по отношению к ксенобиотикам завершается только в первому году жизни

Основной путь метаболизма левомицитина – образование О-глюкуронида. В связи с недостаточностью этой ферментной системы концентрация ЛВ может достигать опасного уровня

нарушениях функций печени и почек
Микрофотография клеток печени, поражённой алкогольным гепатитом
Барбитураты
Скорость

биотрансформации барбитуратов значительно снижается при циррозе печени и гепатите вследствие ухудшения печеночной перфузии и активности печеночных ферментов

Возрастное снижение функций органов: снижение скорости клубочковой фильтрации, уменьшение показателей

организме друг с другом. В результате может происходить активация метаболизма

ЛВ за счет индукции некоторыми веществами метаболизирующих ферментов или снижение скорости метаболизма – ингибирование метаболизма

Некоторые ЛВ обладают индуцирующими свойствами в отношении микросомальных ферментов печени и могут ускорять биотрансформацию других ЛВ

Рифампицин – антибиотик, противотуберкулезное средство

Фенитоин –
противоэпилептическое средство

и антитоксическое действие
Карбамазепин –
противоэпилептическое средство
Изониазид –
противотуперкулезное средство

клетки
Поры ядерной мембраны
Гранулярный эндоплазматический ретикулум
Агранулярный эндоплазматический ретикулум
Макромолекулы
25 ч, 0.1 г/кг,

100 мкг/мл

Через 5 дней – 15 мкг/мл

бутадион (индуцирует собственный метаболизм)

количества фермента или скорости его образования

4 – 8 ч
t1/2 = 24 – 70 ч

заболевания

могут различаться как в количественном соотношении, так и в качественном

составе метаболитов

6-пропилтиопурин

6-меркаптопурин

8-гидрокси-6-пропилсульфинилпурин

конъюгат с глюкуроновой кислотой

конъюгат с глутамином

конъюгат с глицином

фенилуксусная кислота

процессе биотрансформации метаболитами
амидопирин
диметилнитрозоамин – канцерогенное действие
Некоторые Примеры лв, обладающих побочным

действием

Производные ацетанилидов (фенацетин, парацетамол)
Производные гетероциклов (изониазид, фуросемид, цепорин, талидомил, фенитоин)
Производные нитроаренов (левомицетин, метронидазол)
Галогенпроизводные (фторотан, метоксифлуран) и др.

в реализацию терапевтического эффекта
Если в процессе биотрансформации структура родительского ЛВ

изменяется незначительно, то образующиеся метаболиты часто обладают сходной по типу с данным ЛВ фармакологической активностью

ОН

хинидин
(при дозе 12.3 мг/кг – 1.8 мкг/мл)

3-гидроксихинидин
(при дозе 12.3 мг/кг – 0.55 мкг/мл)

У ряда аритмических препаратов – дизопирамида, этацизина, пропафенона, верапамила и др. – основными метаболитами, обнаруживаемыми в крови наряду с неизменным препаратом, являются продукты N- или О-дезалкилирования