Особенности проведения клинических исследований вакцинных препаратов

главный эксперт ФГБУ «НЦЭСМП»
Минздрава России

обращении лекарственных средств» от 12 апреля 2010 г. с изменениями

и дополнениями.
- Приказ МЗ РФ № 266 от 19 июня 2003 г. «Об утверждении
правил клинической практики в Российской Федерации».
- Национальный стандарт - ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика» на основании Good Clinical Practice.
- Приказ МЗСР РФ № 750 н от 26 августа 2010 г. «Об утверждении правил проведения экспертизы лекарственных средств для медицинского применения».
- Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств (иммунобиологические лекарственные препараты). Часть II. 2012г.
- Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том I и II,2013г.
-Приказ Минздрава РФ №125н от 21.03.2014г. «Об утверждении Национального календаря проф.прививок и календаря проф.прививок по эпидемическим показаниям».

17.09.98г. (с изменениями и дополнениями).
СП 3.3.2367-08. Организация иммунопрофилактики инфекционных болезней.
СП

3.3.2342-08. Обеспечение безопасности иммунизации.
СП 3.3.2.2329-08. Условия транспортирования и хранения медицинских иммунобиологических препаратов.
МУ 3.3.2.2437-09. Применение термоиндикаторов для контроля темепературного режима хранения и транспортирования МИБП в системе»холодовой цепи»
МУ 3.3.1.1095-02. Медицинские противопоказания к проведению профилактических прививок.
МУ 3.3.2.1761-03. О порядке уничтожения непригодных к использованию вакцин и анатоксинов.

Основные документы по вакцинопрофилактике

пассивную защиту
Диагностикумы (аллергены)
Цитокины (интерфероны и др.) и другие иммуномодуляторы
Бактериофаги
Про- и

эубиотики

Виды МИБП

в организм человека вызывают выработку специфических антител, формируя, активный поствакцинальный

иммунитет.
Виды вакцин:
- живые
- убитые (инактивированные)
- химические (субъединичные)
- анатоксины
- вакцины нового поколения (генно-инженерные)
Комбинированность:
Тривакцины
Тетравакцины
Пентавакцины
Секставакцины

Вакцины

получения новых или подтверждения уже известных данных о действии препарата

и его нежелательных реакциях.

Клиническое исследование вакцинного препарата -

новом вакцинном препарате.
Положительные результаты доклинического исследования препарата (фармакологические и токсикологические

исследования на экспериментальных животных).
Оценка польза/риск - превышение пользы от примененного препарата над степенью риска.
Соблюдение этических норм и правил исследования(Хельсинская декларация ВМА,ВОЗ,2000).

Условия планирования клинического исследования

отечественной или зарубежной вакцин;
изменение возрастной дозировки, схемы

или метода иммунизации, и/или формы его применения;
изменение разделов инструкции по применению вакцинного препарата;
изменение методов технологии изготовления препарата или производственной площадки.

Показания к проведению клинического исследования вакцины

расширения показаний для медицинского применения в пострегистрационном

периоде;
выявление ранее неизвестных побочных действий зарегистрированных вакцинных препаратов.

Цель клинического исследования вакцины

последующим подбором оптимальных

дозировок и схемы иммунизации;

установление профилактической эффективности, определение соотношения «риск/польза».

Задачи клинического исследования вакцины

ранее КИ (при наличии)
Проект протокола КИ
Брошюра исследователя
Информационный листок добровольца
Сведения о

медицинских организациях
Сведения об исследователях
Предполагаемые сроки проведения КИ
Прочие (уплата гос.пошлины, договор обязательного страхования и др.)

Документы для получения разрешения на проведение КИ

проведение клинического исследования;
ответственный исследователь должен иметь соответствующую лечебную специальность и

стаж работы по программам клинических исследований не менее чем 5 лет;

-результатами доклинического исследования;

-методикой отбора добровольцев для клинического исследования;
информирование в 3-х дневный срок о начале проведения клинического исследования в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти, выдавший разрешение на проведение исследования по установленной форме.

сравнительные);
одна и та же серия вакцины;
единые сроки взятия

крови у привитых;
постановка сывороток крови в одной лаборатории с использованием зарегистрированных тест-систем.

Особенности методики клинического исследования вакцин

-соблюдением интервала между введениями изучаемой вакцины и других вакцин календаря;
-

целью применения в практике здравоохранения (профилактическая, лечебная);
- причастностью препарата к НК(плановые или по эпидемическим показаниям);
-показанием и перечнем противопоказаний к применению вакцины(временные и постоянные).

Тактика клинического исследования вакцины определяется:

возраст, пол;
- схема иммунизации в рамках НКП;
- подписанное

информированное согласие;
- показатели состояния здоровья добровольца, подтвержденные документально;
-показания и перечень противопоказаний к введению препарата (постоянные и временные);
-показатели иммунного статуса (иммунодефицит, иммуносупрессия и другие нарушения иммунной системы);
-социальные, этнические и другие причины.

родителей;
- женщины в период беременности и в период

грудного вскармливания;
- военнослужащие, за исключением проведения КИ вакцин, специально разработанных для применения в условиях военных действий, чрезвычайных ситуаций, химических, биологических, радиационных поражений (кроме проходящих военную службу по призыву);
- сотрудники правоохранительных органов;
- лица, отбывающие наказание в местах лишения свободы;
- хронические заболевания органов и систем в стадии обострения;
- декомпенсированные заболевания;
- острые инфекционные и неинфекционные заболевания;
- гиперчувствительность к компонентам препарата;
- иммунодефицитные состояния, подтвержденные показателями иммунологических исследований.
Критерии выведения из исследования (исключения):
- решение добровольца; НЯ, СНЯ;интеркуррентные заболевания.

оценивается на всех этапах, начиная с 1 фазы и заканчивая

постмаркетинговыми исследованиями.
Изучение безопасности МИБП проводится по результатам лабораторно-инструментального обследования каждого субъекта (добровольца), включенного в клиническое исследование.

Безопасность вакцинного препарата (основные правила)

основных классов).
 2. выявление изменений уровня иммунологической реактивности на неродственные инфекционные

антигены.
3. выявление аллергических и аутоиммунных реакций (Ig Е и тканевые антигены).
4. выявление случаев инфекционных и соматических заболеваний в опытной и контрольной группах.
5. оценка неспецифического влияния вакцины на иммунную систему

Оценка иммунологической безопасности

Реактогенность препарата зависит от :
- способа введения:

накожное (н/к), внутрикожное (в/к), подкожное (п/к), внутримышечное (в/м), через ротовую полость (реr os), интраназальное;
- места введения препарата: средняя треть плеча (дельтовидная мышца), подлопаточная область, передняя поверхность бедра, слизистые оболочки ротовой или носовой полостей;
- вида препарата : живые, инактивированные и др.

РЕАКТОГЕННОСТЬ  

вакцинный препарат независимо от причинной связи с этим препаратом (ВОЗ,

Международный центр по мониторированию лекарственных средств).
Регистрации в клиническом исследовании подлежат:
абсолютно все неблагоприятные объективные или субъективные симптомы;
появление аномальных значений лабораторных анализов;
появление сопутствующего заболевания или утяжеление его течения.

Нежелательное явление (Adverse Event)

дефекта развития.
Другое значимое, с медицинской точки зрения, событие.
Серьезное нежелательное явление

1/100 тыс. привитых;
Очень низкий – от 1/100 тыс. до 1/10

тыс. привитых;
Низкий – от 1/10 тыс. до 1/1 тыс.привитых;
Умеренный - от 1/1 тыс. до 1/100 привитых;
Высокий – выше 1/100 привитых.

Классификация риска возникновения НЯ в КИ (Кеннет Калман, Англия, 1996)

заболеваний или других факторов, регрессируют после отмены препарата, и возникают

при повторном назначении.
Вероятная – клинические проявления возможно не имеют отношения к сопутствующим заболеваниям или другим факторам и регрессируют с отменой препарата, реакция на повторное назначение препарата не известна.
Возможная – клинические проявления связаны по времени с приемом препарата, но также могут быть объяснены наличием других факторов (сопутствующих заболеваний, приемом других препаратов и др.), информация о реакции на отмену неясна.

Классификация причинно-следственной связи (ВОЗ)

применением препарата, присутствуют другие факторы.
Условная – клинические проявления отнесены к

нежелательным явлениям, которые нуждаются в дополнительных данных для уточнения связи или полученные данные анализируются.
Не поддающаяся оценке – сообщение о нежелательном явлении нельзя оценить, поскольку отсутствует достаточная информация или имеющаяся информация противоречива.

Классификация причинно-следственной связи

его предотвращение при конкретной инфекции.

 
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВАКЦИНЫ -
Виды эффективности

Иммунологическая

2. Эпидемиологическая

3. Экономическая

4. Лечебная

вакцинации по сравнению с результатами до вакцинации.
Серопротекции - соотношение

числа привитых с защитными титрами и выше, к общему числу обследованных в основной и контрольной группах в процентах.
Уровнем специфических антител - значения среднегеометрических титров.

Иммунологическая эффективность

привитых и не привитых, что указывает, во сколько раз заболеваемость

среди привитых ниже таковой, чем среди лиц не получавших вакцину.
Коэффициент эффективности (КЭ) – соотношение показателя заболеваемости в группе привитых и не привитых, выраженный в процентах.
 

Оценка профилактической эффективности

путем проведения сравнительного эпидемиологического анализа до и после применения вакцинного

препарата на территории.

 

 

Эпидемиологическая эффективность

Стьюдента , дисперсионный анализ;
- для качественных

и порядковых признаков – критерии Манна-Уитни и Хи-квадрат.
средние выборочные значения количественных признаков определяются в виде М±m, где М – среднее арифметическое, m – стандартное отклонение.

Статистические методы исследования

при его значении р

n =
n – объем выборки,
t – стандартный уровень достоверности 95%, стандартное значение, используемое в формуле 1,96,
p – разница ожидаемого эффекта в группах сравнения (%),
m – предел погрешности (стандартное отклонение) 0,5%, стандартное значение, используемое в формуле 0,05.

Статистические методы исследования

Предполагаем, что разница в эффективности вакцин составит не более 5%,

что в числовом выражении соответствует 0,05, т.е. значение р=0,05.
Следовательно:
 
n = = = 72,99 = 73 чел.

С учетом возможного риска исключения пациентов из исследования необходимо отобрать 80 добровольцев.
 

Статистические методы исследования

календаря профилактических прививок, принятого в Российской Федерации.
Не указываются интервалы между

введениями изучаемой вакцины с другими вакцинами календаря профилактических прививок. Не представляются данные по взаимодействию изучаемой вакцины с другими вакцинами календаря.
Зачастую выборка участников для проведения клинического исследования не репрезентативна, отбор добровольцев производится без соблюдения принципов рандомизации контролируемых исследований (отбор основной и контрольной групп различны по возрасту и полу).

Часто встречающиеся замечания при проведении экспертизы документов с целью возможности проведения клинических исследований  

изучаемого препарата осуществляется в разные сроки исследования и растягивается на

длительный период (до 6-12 мес), что затрудняет объективную оценку иммуногенности препарата.
Не соблюдаются сроки поствакцинального наблюдения за вакцинируемыми (не менее 6 месяцев).
Не проводится сравнительная оценка результатов титра специфических антител в сыворотках крови до и после вакцинации в основной и контрольной группах (метод парных сывороток).
Не указываются центры, исполнители и методики, применяемые для определения специфических показателей вакцин.

Часто встречающиеся замечания при проведении экспертизы документов с целью возможности проведения КИ (продолжение)

объективную оценку причинно-следственной связи.
Имеют место замечания по результатам ранее проведенных

клинических исследований, недостаточно информации по безопасности и реактогенности изучаемого препарата, что затрудняет оценку данных показателей.
Дизайн клинических исследований не соответствует этапам (фазам) КИ, зачастую заявители необоснованно переходят к фазе 3 , минуя фазу 1 и 2. При этом клинические исследования проводятся открытыми, не сравнительными или не рандомизированными.

Часто встречающиеся замечания при проведении экспертизы документов с целью возможности проведения клинических исследований (продолжение)