Применение CAR-T лимфоцитов для лечения глиом

Иванова А. А.

злокачественных первичных опухолей мозга.

Глиомы формируются из нескольких видов глиальных

клеток. В зависимости от исходного типа клеток глиомы делят на четыре типа:
1) Астроцитомы – составляют около 60% первичных опухолей мозга
2) Олигодендроглиомы – около 3% первичных опухолей, преимущественно у взрослых (около 50 % всех олигодендроглиом составляют олигоастроцитомы) Пиковый возраст 50-60 лет.
3) Эпендимомы - чаще встречаются у детей и располагаются, преимущественно, в IV желудочке
4) Глиобластомы – большинство носят первичный характер

дискретную природу, благодаря чему успешно подвергаются резекции без повторных рецидивов

Опухоли 2-й степени являются в целом инфильтративными и обладают низкой митотической активностью, однако чаще, чем опухоли первого типа, рецидивируют после хирургического удаления. Некоторые типы опухолей склонны к прогрессированию в опухоли с более высокой степенью малигнизации. Опухоли 3-й степени являются гистологически малигнизированными, включая ядерную атипию и повышенную митотическую активность. Такие опухоли имеют анапластическую гистологию и инфильтративную способность. Обычно в качестве лечения они подвергаются агрессивной адъювантной терапии.
Опухоли 4-й степени митотически активны, склонны к некрозу и в целом связаны с быстрым до- и послеоперационным прогрессом и фатальным исходом. Обычно в качестве лечения они подвергаются агрессивной адъювантной терапии.

заболеваемости первичными опухолями центральной нервной системы – в среднем 4,8

случая на 100 тысяч населения в 2015 году (4,2 случая в 2010г.).
По данным государственной медицинской статистики, абсолютное число впервые в жизни установленных диагнозов злокачественных новообразований мозга и др. отделов ЦНС (С70-72 МКБ) в 2015 году составило 4377 чел.
Средний возраст больных с впервые в жизни установленным диагнозом злокачественного новообразования центральной нервной системы (С71-72 МКБ) в России в 2015г. составил 53,5 лет (в 2005г. – 48,7 лет).
Общая заболеваемость в РФ за 2015г. по данной локализации в 2015 году составила 8896 случаев, в том числе 655 детей в возрасте до 17 лет.
Последние годы отмечается рост частоты диагностируемых опухолей головного мозга, в том числе вторичных (метастазов).

первичных опухолях головного мозга напрямую зависят от возраста пациента, его

общего состояния, а также типа раковых клеток и других факторов. Статистика выживаемости в течение пяти лет варьируется от 66% для молодого возраста (от новорожденности до 19 лет) и до 5% для пожилых (75 лет и старше).
При эпендимомах и олигодендроглиомах 5-летний прогноз выживаемости благоприятный: 85% и 81% пациентов в возрасте 20-44 лет, 69% и 45% пациентов в возрасте 55-64 лет.
Прогноз менее благоприятный при мультиформной глиобластоме: в течение пяти лет выживает 13% пациентов в возрасте 20-44 лет и 1% пациентов в возрасте 55-64 лет.
Точная статистика заболеваемости вторичными опухолями головного мозга неизвестна, на сегодняшний день ее оценивают примерно в 30 случаев на 100 тыс. населения в год

диагностики в хирургии опухолей головного мозга

поколения, принадлежащему к классу имидазотетразинов, — темозоломиду (TMZ).
Он легко проникает через

ГЭБ и накапливается в тканях опухоли в концентрациях, достаточных для реализации его противоопухолевой активности.
Особый интерес представляют исследования по применению TMZ в сочетании с ЛТ. Показано, что TMZ в 2,5–3 раза увеличивает гибель опухолевых клеток под воздействием ЛТ, элиминирует опухолевые элементы, находящиеся вне зоны облучения, повышает радиочувствительность опухолевых клеток. То есть TMZ является прямым радиосенсибилизатором, усиливающим эффективность ЛТ.

между циклами облучения (с переходом на последующий регламентирующий протокол);
два 5-дневных

цикла в дозе 150–200 мг/м2 соответственно двум этапам ЛТ с переходом на последующий регламентирующий протокол;
75 мг/м2 в течение 3 нед с 7-дневным перерывом (пролонгированный курс);
75 мг/м2 в течение 14 дней с 7-дневным интервалом;
5-дневный курсовой прием в стандартных дозах (200 мг/м2) с 23-дневным перерывом в адъювантном режиме;
5-дневный курсовой прием в стандартных дозах (150 мг/м2) с 23-дневным перерывом в адъювантном режиме; «облегченный» курсовой прием (при возникновении «допустимых» тромбоцитопении и нейтропении) — 100 мг/м2.

абберации, которые могут приводить к активации онкогенов и/или инактивации генов

опухолевых супрессоров.
Мутации в генах IDH1/2, TP53, метилизирование гена MGMT наиболее часто обсуждаются как прогностические маркеры глиом. Ранними событиями в процессе глиомогенеза являются мутации гена IDH1 (особенно R132H), которые приводят к накоплению онкометаболита 2-гидроксиглутарата, а также активируют процесс гиперметилирования при глиомах. Метилированный статус промотора гена MGMT ассоциирован с более благоприятным ответом на терапию темозоломидом, а мутация IDH1 — с лучшей выживаемостью пациентов.

диагностики встает на первый план:

Согласно новой классификации инфильтрующих глиом

(CNS WHO, 2016), устаревшие гистологические подтипы (астроцитомы, олигодендроглиомы и др.) дополняются новыми диагностическими маркерами, включающими тестирование на наличие мутаций IDH, TERT, TP53, коделеции 1p/19q, мутаций гистонов.


Гетерогенность клеток глиом/глиобластом приводит к их высокой устойчивости против стандартных типов терапии, таких как хирургическое вмешательство, радиация, химиотерапия, комбинированное лечение.

обладающий способностью очень избирательно связываться с конкретными антигенами, с сигнализирующими доменами,

способными активировать Т-клетки. Поскольку такой гибридный белок состоит из частей, полученных из разных источников, его называют химерным

рецептора

клетки, чтобы индуцировать экспрессию CAR для второго рецептора. Такие Т

клетки с двухрецепторным «замком-затвором» способны активироваться только в отношении опухолевых клеток, имеющих оба антигена, что повышает их избирательность в отношении именно опухолевых клеток.

является гипоксическая среда, были спроектированы Т-клетки CAR, которые реагируют на гипоксическую

среду — они неэффективны, если не находятся в гипоксической среде. С этой целью к ним добавлен субдомен HIF1α (hypoxia-inducible factor 1-alpha). 

разделом иммунотерапии злокачественных опухолей.
Успехи, достигнутые современной молекулярной биологией и

иммунологией, позволяют конструировать все новые эффективные виды химерных рецепторов к различным поверхностным опухолевым антигенам. Уже достигнутые клинические результаты применения данного метода показывают перспективность его использования в онкологии.