СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

на ДНК и РНК
Действующие на синтез белка
Нарушающие синтез клеточной стенки:
-β-лактамы
-гликопептиды
Нарушающие

проницаемость мембраны:
-полимиксины

Нарушающие обмен фолиевой кислоты:
- сульфаниламиды
- триметоприм

Угнетение топоизомеразы II и IV:
- хинолоны
- фторхинолоны

Угнетающие РНК-полимеразу:
-рифамицины

Действующие на 30S субъединицу:
-тетрациклины
-аминогликозиды

Действующие на 50S субъединицу:
-макролиды
-линкозамиды
-хлорамфеникол
- оксазолидиноны

Кларерен синтезировали краситель который использовался для окрашивания кожаных изделий и

реализуемый под названием «пронтозил». В 1932 году немецкий микробиолог, врач и исследователь Герхард Домагк обнаружил у пронтозила (красного стрептоцида) антибактериальные свойства. Экспериментальные результаты использования пронтозила как терапевтического препарата впервые были опубликованы в феврале 1935 г. в классической статье «Немецкого медицинского еженедельника». Четыре года спустя Герхард Домарк был награжден Нобелевской премией по физиологии и медицине за открытие антибактериального эффекта пронтозила.
Одной из первых пациенток, получивших лечение пронтозилом, стала дочь Домагка Хильдегард, у которой была стрептококковая инфекция, устойчивая ко всем другим видам лечения. Когда дочь оказалась на пороге смерти, он ввел ей большие дозы пронтозила, что и привело к быстрому выздоровлению.

дигидроптероатсинтетазы и нарушение синтеза фолиевой кислоты на стадии образования дигидрофолиевой

кислоты.

оснований
синтез ДНК и РНК
дигидроптеидин
дигидроптероатсинтетаза
сульфаниламиды

дигидроптероатсинтетазы и нарушение синтеза фолиевой кислоты на стадии образования дигидрофолиевой

кислоты.
В настоящее время многие штаммы стафилококков, стрептококков, пневмококков, гонококков, менингококков, энтеробактерий устойчивы. Природной устойчивостью обладают энтерококки, синегнойная палочка и большинство анаэробов.
В средах, содержащих большое количество ПАБК, таких как гной или продукты распада тканей, антимикробное действие сульфаниламидов значительно ослабляется.

P.falciparum
Профилактика чумы.

Побочные эффекты:
- аллергические реакции
нарушение кроветворения (лейкопения, агранулоцитоз,

гипопластическая анемия)
тошнота, рвота, псевдомембранозный колит
нарушения со стороны ЦНС
кристаллурия (образование кристаллов СА и их ацетилированных метаболитов)
местное раздражающее действие

средней продолжительности действия) и 1 части триметоприма.
Синергизм отмечается только

в условиях in vitro
Активность определяется главным образом наличием триметоприма. Сульфаниламидный компонент имеет значение только при пневмоцистной пневмонии, токсоплазмозе и нокардиозе, а в большинстве клинических ситуаций его присутствие предопределяет риск нежелательных реакций, свойственных сульфаниламидам.

ДНК и РНК
дигидроптеидин
дигидроптероатсинтетаза
сульфаниламиды
дигидрофолатредуктаза
триметоприм

подтвержденной чувствительности).
Внебольничные инфекции МВП: острый и хронический рецидивирующий цистит, пиелонефрит

(при подтвержденной чувствительности).
Стафиллококковые инфекции.
Нокардиоз.
Токсоплазмоз.
Бруцеллез.
Пневмоцистная пневмония (лечение и профилактика).

Побочные эффекты обусловлены главным образом сульфаниламидным компонентом.

для широкого медицинского применения.
Уступают по клинической эффективности большинству антибиотиков

и имеют значение главным образом при лечении острых неосложненных форм инфекции МВП (нитрофурантоин, фуразидин), кишечных инфекций (нифуроксазид) и некоторых протозойных инфекций - трихомониаза и лямблиоза (фуразолидон, нифурател).

ингибируют биосинтез нуклеиновых кислот.
В зависимости от концентрации оказывают бактериостатический

или бактерицидный эффект.
К нитрофуранам редко развивается лекарственная резистентность микроорганизмов.

концентрациях in vitro активны в отношении многих грамотрицательных (E.coli, K.pneumoniae и

др.) и грамположительных бактерий, некоторых анаэробов, грибов рода Candida.
Малочувствительны энтерококки.
Устойчивы P.aeruginosa, большинство штаммов протея, серрации, провиденции, ацинетобактера.
Кроме того, фуразолидон и нифурател активны в отношении некоторых простейших (лямблии, трихомонады).

хорошо и быстро всасываются.
Не создают высоких концентраций в крови

и тканях (включая почки), так как быстро выводятся из организма (период полувыведения в пределах 1 ч).
Нитрофурантоин и фуразидин накапливаются в моче в высоких концентрациях, фуразолидон - только в количестве 5% принятой дозы (поскольку в значительной степени метаболизируется).
Частично экскретируются с желчью и создают высокие концентрации в просвете кишечника.
При почечной недостаточности выведение нитрофуранов значительно замедляется.

(нитрофурантоин, фуразидин).
Профилактика инфекционных осложнений при урологических операциях, цистоскопии, катетеризации мочевого

пузыря (нитрофурантоин, фуразидин).
Кишечные инфекции: острая инфекционная диарея, энтероколит (нифуроксазид, нифурател).
Лямблиоз (фуразолидон, нифурател).
Трихомониаз (нифурател, фуразолидон).
Местно - промывание ран и полостей (фуразидин).

гепатит.
Аллергические реакции: сыпь, эозинофилия, лихорадка, артралгия, миалгия, волчаночноподобный синдром, редко

- анафилактический шок.
Легкие: пневмонит (при приеме нитрофурантоина), бронхоспазм, кашель, боль в грудной клетке.
Нервная система: головокружение, головная боль, общая слабость, сонливость, периферические полинейропатии.
Гематологические реакции: лейкопения, мегалобластная или гемолитическая анемия.

глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Беременность - III триместр (нитрофурантоин).
Новорожденным.

с хлорамфениколом увеличивается риск угнетения кроветворения.
При совместном применении с алкоголем

фуразолидон может вызывать дисульфирамоподобную реакцию.
При одновременном применении фуразолидона, являющегося ингибитором МАО, с другими ингибиторами МАО, симпатомиметиками, трициклическими антидепрессантами или пищевыми продуктами, содержащими тирамин, возникает риск развития гипертонического криза.

Высокие концентрации в моче. Препарат второго ряда для лечения острого

цистита
Нифурател - Показан при трихомонадном вульвовагините, вагинальном кандидозе; возможно применение при кишечном амебиазе. При совместном применении повышает активность нистатина.
Нифуроксазид - Показан для лечения острой инфекционной диареи.
Фуразолидон - Более активен в отношении энтеробактерий и некоторых простейших. Низкие концентрации в моче. В последние годы применяется при лямблиозе. Вызывает дисульфирамоподобную реакцию
Фуразидин - Фармакокинетика малоизучена. Препарат второго ряда для лечения острого цистита. Местно - для промывания ран и полостей.
Фурацилин - для лечения гнойных ран, пролежней, язв, ожогов II и III степени, для промывания плевральной полости после отсасывания гноя при эмпиеме плевры, а также для промывания придаточных полостей носа.

соединений с ионами металлов, что приводит к нарушению ферментных систем микроорганизмов. Устойчивость

развивается медленно и не достигает высокого уровня.
Первым препаратом этой группы был оксихинолин (хинозол), сохранивший свое значение и сейчас. Применяется местно как антисептик, не оказывает раздражающего действия, активность не снижается в присутствии гноя. Используется для обработки рук, слизистых оболочек, спринцеваний.

- хиноксидин и диоксидин, являющихся производными хиноксалин-1,4-диоксида.
Хиноксидин и диоксидин оказывают на микроорганизмы бактерицидное действие. Механизм действия

хиноксалинов обусловлен способностью препаратов вызывать глубокие структурные изменения в цитоплазме микроорганизмов и нарушать синтез бактериальной ДНК, что влечет за собой их гибель. Необходимо отметить, что активность лекарств этой группы усиливается в анаэробной среде в связи с их способностью вызывать oбpaзование активных форм кислорода

гнойных плевритов (воспаления оболочек легкого), эмпиемы плевры (скопления гноя между оболочками легких),

абсцесса (гнойника) легкого, перитонитов (воспаления брюшины), циститов (воспаления мочевого пузыря), ран с наличием глубоких полостей: абсцессов мягких тканей, флегмон (острого, четко не отграниченного гнойного воспаления), послеоперационных ран моче- и желчевыводяших путей и др., а также для профилактики инфекционных осложнений после катетеризации (введения трубки или медицинского инструмента трубчатой формы) мочевого пузыря.

достаточно давно. Соединение, которое является прототипом для всей группы –

хлорохин. Первый хинолон был получен случайно в процессе очистки хлорохина – вещества с антималярийными свойствами. Первые хинолоновые препараты – налидиксовая и пиромидиевая кислоты – были синтезированы в 1962-1969 гг., что совпало по времени с созданием ампициллина, гентамицина. Налидиксовая кислота уже более 40 лет применяется для лечения инфекций мочеполовых путей. Ее спектр ограничен действием на некоторые грамотрицательные микроорганизмы.

положило начало новому классу химических соединений – фторхинолонам. Первым из

этой группы был норфлоксацин, обладающий активностью относительно грамотрицательных микроорганизмов и воздействующий на инфекции мочеполовой системы. Дальнейшее совершенствование фторхинолонов привело к выведению на фармацевтический рынок в середине 1980х гг. офлоксацина и ципрофлоксацина, которые стали флагманами победоносного шествия фторхинолонов по всему миру.

молекул ДНК
Нарушение
структуры и
синтеза ДНК
микробной клетки
Отрицательная
суперспирализация
нитей ДНК
(«расплетение»)

и
ковалентное замыкание молекул ДНК

Хинолоны

флоры и не создают высоких концентраций в крови и тканях.
Фторхинолоны

отличаются широким спектром, высокой бактерицидной активностью и хорошей фармакокинетикой, что позволяет применять их для лечения инфекций различной локализации.
Высокая бактерицидная активность фторхинолонов позволила разработать для ряда препаратов лекарственные формы для местного применения в виде глазных и ушных капель.
Фторхинолоны II-III поколения, характеризуются более высокой активностью в отношении грамположительных бактерий, внутриклеточных патогенов, анаэробов (III поколение).

включая синегнойную палочку.
Действуют на внеклеточно и внутриклеточно локализованные микроорганизмы
Выраженный постантибиотический

эффект
Хорошая биодоступность
Создают высокие концентрации в легких, почках, костях, простате и др.

мягких тканей
Вызванных чувствительными к ним микроорганизмами

шигеллез, бактериальные энтероколиты (налидиксовая кислота).
Фторхинолоны
Инфекции ВДП и НДП (особенно II

и III поколение).
Кишечные инфекции: шигеллез, брюшной тиф, сальмонеллез, иерсиниоз, холера.
Сибирская язва.
Инфекции МВП (цистит, пиелонефрит).
Гонорея, менингит, вызванный Г- микрофлорой (ципрофлоксацин).
Сепсис.
Туберкулез (терапия резистентных форм).
Норфлоксацин применяется только при кишечных инфекциях, инфекциях МВП и простатите.

тошнота, рвота, диарея.
ЦНС: ототоксичность, сонливость, бессонница, головная боль, головокружение, нарушения зрения,

парестезии, тремор, судороги.
Аллергические реакции: сыпь, зуд, ангионевротический отек; фотосенсибилизация (наиболее характерна для ломефлоксацина и спарфлоксацина).

Характерные для хинолонов I поколения
Гематологические реакции: тромбоцитопения, лейкопения; при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы - гемолитическая анемия.
Печень: холестатическая желтуха, гепатит.

Характерные для фторхинолонов (редкие и очень редкие)
Опорно-двигательный аппарат: артропатия, артралгия, миалгия, тендинит, тендовагинит, разрыв сухожилий.
Почки: кристаллурия, транзиторный нефрит.
Сердце: удлинение интервала QT на электрокардиограмме.
Другие: наиболее часто - кандидоз слизистой оболочки полости рта и/или вагинальный кандидоз, псевдомембранозный колит.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ

глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Беременность.

Дополнительно для хинолонов I поколения
Тяжелые нарушения функции печени и почек.
Тяжелый

церебральный атеросклероз.

Дополнительно для всех фторхинолонов
Детский возраст.
Кормление грудью.

содержащими ионы магния, цинка, железа, висмута, может снижаться биодоступность хинолонов

вследствие образования невсасывающихся хелатных комплексов.

Могут замедлять элиминацию метилксантинов и повышать риск их токсических эффектов.

При сопутствующем применении НПВС, производных нитроимидазола и метилксантинов повышается риск нейротоксических эффектов.

Хинолоны проявляют антагонизм с производными нитрофурана, поэтому следует избегать комбинаций этих препаратов.

Хинолоны I поколения, ципрофлоксацин и норфлоксацин могут нарушать метаболизм непрямых антикоагулянтов в печени, что приводит к увеличению протромбинового времени и риску кровотечений. При одновременном применении может понадобиться коррекция дозы антикоагулянта.

Повышают кардиотоксичность препаратов, удлиняющих интервал QT на электрокардиограмме, так как увеличивается риск развития сердечных аритмий.

При одновременном назначении с глюкокортикоидами повышается риск разрывов сухожилий, особенно у пожилых.

При назначении ципрофлоксацина, норфлоксацина и пефлоксацина совместно с препаратами, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия бикарбонат), увеличивается риск кристаллурии и нефротоксических эффектов.

При одновременном применении с азлоциллином и циметидином в связи со снижением канальцевой секреции замедляется элиминация фторхинолонов и повышаются их концентрации в крови.

мг/сут
Прием 1 раз/сут в течение 10 дней.
Ступенчатая терапия –

левофлоксацином 500 мг в/в 1 раз/сут 1-3 дня, перрорально 9-7 дней
Эффективен:
При грам(+) флоре: стрептококк, стафилококк, пневмококк, листерии, энтерококки
При грам(-) флоре: гемофильная палочка, энтеробактер, гонококк, клебсиелла, синегнойная палочка

Применяются для амбулаторного лечения, подавляя весь антимикробный

спектр:
При внебольничных пневмониях
При внутрибольничных пневмониях в первые дни пребывания в стационаре
Фармакодинамика: более высокая активность, чем у хинолонов II поколения против пневмококков
(включая пенициллинорезистентные штаммы), микоплазм и хламидий.

и легочной паренхиме
Побочные эффекты:
Фототоксичность
Гепатотоксичность
Удлинение Q-T
Диспепсии

препарата → образуются свободные радикалы → взаимодействуют с ДНК, нарушают

процессы транскрипции и редупликации
Губительное действие на амебы, трихомонады, лямблии, неспорообразующие анаэробы
«Тетурамоподобный» эффект
Побочные эффекты: диспепсические явления (нарушение аппетита, металлический привкус во рту, тошнота, диарея); редко – нарушения со стороны ЦНС (тремор, нарушение координации); поражения кожи, слизистых оболочек