ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ ОНКОЗАБОЛЕВАНИЙ ПОСРЕДСТВОМ ИНГИБИРОВАНИЯ СИГНАЛИНГА FGFR 3

Беридзе
Научные руководители: д.м.н., профессор А.И. Грицук к.б.н., доцент А.Н. Коваль

Оренбург,

2018

Учреждение образования
«Гомельский государственный медицинский университет»
Кафедра общей, биоорганической и биологической химии

заболеваний РМП занимает 8-е место. На 100 тыс. человек приходится

12 тыс. мужчин и 2 тыс. женщин, заболевших РМП. Пик заболеваемости приходится на 7-ое десятилетие жизни.
За последние 10 лет прирост составил 20%;
в связи с этим имеется насущная необходимость исследования молекулярных механизмов опухолевой прогрессии и поиска средств таргетной терапии.

Alexander Vozianov and Shoji Fukushima.

роста фибробластов (FGF) – его рецепторы (FGFR) и лиганды FGF.

Молекулярные изменения в генах семейства FGF и/или FGFR становятся причиной мутаций, а ингибирование сигналинга могло бы эффективно блокировать развитие и рост опухоли.

Предмет исследования:

а также найти и систематизировать данные о таргетной терапии, направленной

на ингибирование сигналинга FGFR3.

к фактору роста фибробластов и их роли в возникновении онкологических

заболеваний, размещенные в англоязычных ресурсах «U.S. National Library of Medicine» и в ряде русскоязычных изданий за период 2009 - 2017 гг.

Материалы и методы исследования:

272 образца РМП.
На 1 образец насчитывалось:
302 экзонные мутации;
204 сегментированные изменения

в геномном количестве копий;
22 геномные перестройки.

Геномный «пейзаж» РМП

делятся на следующие группы:
- лиганды к FGFR: FGF1-10,

16-23;
- лиганды, обладающие ауто- и/или паракринным действием: FGF1-10, 16-18, 20, 22;
- лиганды, функционирующие как гормоны: FGF19, 21, 23;
- факторы, не способные связываться с рецепторами, также известные как FGF-гомологичные факторы: FGF11-14. Они действуют внутри клеток, а также участвуют в регуляции работы мембранных Na+ каналов.

Семейство FGF:

FGF



FGFR1 FGFR2 FGFR4


Нарушение сигналинга FGF-FGFR может вести к развитию опухолей.

Семейство FGF

FGFR3

поверхностного FGFR3 в эпителии и его активация соответствующими лигандами, в

основном FGF2 и FGF9, ассоциирована с активацией сигналинга STAT1, подавлением деления и инициацией апоптоза, блокирующих рост опухолей;

обратный эффект FGFR3 наблюдается в клетках, которые подверглись эпителиально-мезенхимальному переходу или в клетках с мутациями в генах, связанных с канцерогенезом. Это приводит к переключению сигнала FGFR3 с классического ингибиторного пути STAT1 на другой внутриклеточный фактор, потенцирующий опухолевую прогрессию.

FGFR3

внеклеточного домена белка и Tyr373Cys трансмембранного домена.
FGFR3

аномальная тирозинкиназа, являющаяся отличительным признаком ХМЛ и Ph + ОЛЛ.

Механизм действия: угнетает активность протеинкиназы – белка, участующего в росте и развитии опухолевых клеток.
Данный белок обнаруживается у 95% больных.

роста эндотелия сосудов (VEGF) – VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и

VEGFR3 (FLT4).
Ленватиниб также ингибирует другие рецепторы тирозинкиназ, участвующих в проангиогенных и онкогенных механизмах, включая рецепторы фактора роста фибробластов 1-4 типов (FGFR 1-4), альфа-рецептор тромбоцитар-ного фактора роста (PDGFRa).

(VEGF) и рецептором фактора роста стволовых клеток.

Пазопаниб ингибирует те же тирозинкиназы, что и Ленватиниб.

(VEGFR 1-3), рецепторы тромбоцитарного фактора роста альфа и бета и

рецепторы фактора роста фибробластов 1-3 (FGFR 1-3).

Нинтеданиб конкурентно взаимодействует с АТФ-связывающим участком этих рецепторов и блокирует внутриклеточную передачу сигналов.

штамма E.coli. Штамм E.coli содержит усеченную нуклеотидную последовательность факторов роста

кератиноцитов KGF.
Эндогенный KGF – это паракринный фактор роста, секретируемый мезенхимальными клетками и фибробластами.
Связывание KGF с рецептором в соседних клетках эпителиальных тканей вызывает пролиферацию и дифференцировку.
Эндогенный KGF защищает клетки эпителия от повреждения и/или ускорить процесс их восстановления.

эффективными маркерами и мишенями, которые можно использовать для терапии или

ингибирования прогрессии онкологических заболеваний. Блокирование рецепторов FGFR снижает скорость пролиферации раковых клеток, их выживаемость и устойчивость к химио- и таргетной терапии, замедляет формирование сосудов.