Цитологические основы хромосомных и геномных мутаций

13 группы
Уланова Е., Шатилова Е.

как следствие, наследуемого признака.
Мутация – естественное природное явление, закрепленное

отбором.

Мутации влияют на структуру белков, которые определяются измененными генами.

нейтральные мутации, не подвергаются отбору.
Примеры: гемоглобин, антигены тканей и т.д.

Приводит к изменениям в функции белка.
Повышает приспособленность организма к окружающей среде.
Примеры: антибиотико-резистентность, устойчивость тараканов к ядохимикатам.

Приводит к нарушениям функции белка.
Организм гибнет или приобретает наследственные заболевания.
Примеры: Синдром Дауна и т.д.

гена, т. е. структуры молекулы ДНК.
При нарушении репликации может произойти

изменение последовательности нуклеотидов в каком-нибудь участке ДНК:

замена нуклеотида;
вставка нуклеотида;
выпадение нуклеотида.

— потеря хромосомой своей концевой части.
Делеция — выпадение участка средней

части хромосомы.
Дупликация — удвоение фрагмента хромосомы.
Инверсия — поворот участка хромосомы на 180 °.
Межхромосомные мутации:
Транслокация — перенос участка одной хромосомы на другую.

хромосомы на негомологичную хромосому.
Необходимое условие - повреждение ДНК

в виде двунитевых разрывов с последующей ошибкой репарации: неправильным воссоединением разрывов при репарации путём негомологичной рекомбинации или ошибочным выбором негомологичной последовательности ДНК.
Двунитевые разрывы ДНК могут возникать вследствие воздействия
экзогенными факторами (ионизирующее излучение, химиотерапия),
эндогенными факторами (свободные радикалы).

Двунитевые разрывы ДНК возникают запрограммированно во время профазы I мейоза, а также при созревании Т- и B-лимфоцитов. Двунитевой разрыв ДНК может также возникнуть в клетке, если репликационная вилка встретит какое-либо препятствие, например, в виде однонитевого разрыва ДНК.

Реципрокные транслокации
Реципрокные

транслокации являются сбалансированной хромосомной перестройкой, при их формировании не происходит потери генетического материала. Они являются одной из самых распространенных хромосомных аномалий в человеческой популяции. Носители, как правило, фенотипически нормальны, при этом имеют повышенную вероятность бесплодия, сниженной фертильности, спонтанных выкидышей и рождения детей с врождёнными наследственными заболеваниями, так как половина гамет у них генетически несбалансирована из-за неравновесного расхождения перестроенных хромосом в мейозе. Примерно пять процентов носителей сбалансированных транслокаций имеют врождённые аномалии развития или задержку развития, причём в половине таких случаев наблюдается умственная отсталость. Чаще всего патология связана с тем, что точка разрыва находится внутри гена. Аномальный фенотип может формироваться также за счёт изменения экспрессии гена.

Робертсоновские транслокации

Робертсоновские транслокации являются одним из наиболее распространенных типов врождённых хромосомных аномалий у человека, их частота составляет 1:1000 новорождённых. Носители фенотипически нормальны, однако у них существует риск самопроизвольных выкидышей и рождения детей с несбалансированным кариотипом, который существенно варьирует в зависимости от хромосом, вовлеченных в слияние, а также от пола носителя. Большинство Робертсоновских транслокаций затрагивают 13-ю и 14-ю хромосомы. В структуре обращаемости на пренатальную диагностику лидерами оказываются носители der(13;14) и der(14;21). Последний случай, а именно Робертсоновская транслокация с участием 21-й хромосомы, приводит к так называемому «семейному» (наследуемому) синдрому Дауна.

Различные транслокации в соматических клетках приводят к развитию лимфом, сарком, лейкозов.

вызывает онкологическое заболевание, является так называемая филадельфийская хромосома, которая согласно

Международной цитогенетической номенклатуре человека имеет собственное обозначение — Ph. Эта хромосома была названа в честь города в США, где работали её первооткрыватели П. Новелл и Д. Хангерфорд, сообщившие в 1960 г. о необычной маленькой хромосоме в лейкоцитах двух больных хроническим миелолейкозом. Сейчас известно, что филадельфийская хромосома возникает вследствие реципрокной транслокации между хромосомами 9 и 22, и эта мутация вызывает 95 % случаев хронического миелолейкоза.

которых происходит потеря участка хромосомы. Делеция может быть следствием разрыва

хромосомы или результатом неравного кроссинговера.

В зависимости от локализации утерянного участка хромосомы делеции классифицируют на:

Интерстициальные — отсутствует внутренний участок, не затрагивающий теломеру;
Концевые — отсутствует теломерный район и прилежащий к нему участок.

Лежёна — по имени описавшего его в 1963 году французского

учёного) — редкое генетическое расстройство, вызываемое отсутствием фрагмента 5-й хромосомы.

При этом синдроме наблюдается:

Общее отставание в развитии,
Низкая масса при рождении и мышечная гипотония,
Лунообразное лицо с широко расставленными глазами,
Характерный плач ребёнка, напоминающий кошачье мяуканье, причиной которого является изменение гортани (сужение, мягкость хрящей, уменьшение надгортанника, необычная складчатость слизистой оболочки) или недоразвитие гортани. Признак исчезает к концу первого года жизни.
Врождённые пороки сердца, костно-мышечной системы и внутренних органов, микроцефалия, птоз, низкое расположение и деформация ушных раковин, кожные складки впереди уха, гипертелоризм (увеличенное расстояние между какими-либо парными органами) , эпикантус.

Клиническая картина синдрома и продолжительность жизни людей с этим синдромом довольно сильно варьируются по сочетанию врождённых пороков развития органов.

носителя к ВИЧ. Предполагается, что эта мутация возникла примерно две

с половиной тысячи лет назад и со временем распространилась по Европе.

Сейчас к ВИЧ устойчиво в среднем 10 % европейцев, однако в Скандинавии эта доля достигает 14-15 %. Среди финнов и русских доля устойчивых людей еще выше — 16 %, а в Сардинии — всего 4 %.

Учёные Ливерпульского университета объясняют такую неравномерность тем, что мутация CCR5 увеличивает сопротивляемость к бубонной чуме («чёрной смерти»). Поэтому после эпидемий 1347 года (а в Скандинавии ещё и 1711 года) доля этого генотипа выросла.

По исследованиям учёных медицинского центра при Колумбийском университете делеция 22q11 нарушает связь между гиппокампом и префронтальной корой головного мозга и в 30 % случаев приводит к развитию шизофрении.

или возникать в результате переноса копии участка хромосомы на другую

хромосому.
Известны случаи многократных повторений участка хромосомы, называемых амплификацией.
При дупликации гена вторая копия гена часто не подвергается давлению селекции — так, мутация одной из копий гена не несёт вреда организму. Следовательно, копии накапливают мутации быстрее, чем гены, существующие в одном экземпляре.

Дупликация (лат. duplicatio — удвоение) — разновидность хромосомных перестроек, при которой участок хромосомы оказывается удвоенным. Может произойти в результате неравного кроссинговера, ошибки при гомологичной рекомбинации.

на 180°.
Инверсии, как правило, не влияют на фенотип носителя.

Патологический фенотип при инверсии может формироваться, если разрыв находится в пределах гена, или если перестройка нарушает регуляцию гена, есть вероятность рождения потомства с аномальным фенотипом.

Различают:
Парацентрические (инвертированный фрагмент лежит по одну сторону от центромеры).
Перицентрические (центромера находится внутри инвертированного фрагмента).

из гомологичных аутосом. В процессе эволюции они практически полностью утратили

способность к рекомбинации друг с другом и значительно разошлись в генном составе. Существует модель эволюции половых хромосом, которая предполагает, что первым событием в эволюции половых хромосом являлась хромосомная инверсия.

кариотипе организма.
Различают следующие типы геномных мутаций:
Полиплоидия — кратное увеличение гаплоидного

набора хромосом.
Анеуплоидия (гетероплоидия) — некратное изменение числа хромосом : 2n±1 , 2n±2 и т.д.

результате хромосомный набор клетки становится триплоидным 3n , тетраплоидным 4n

, гексаплоидным 6n и т. д.

Колхицин

или нескольких хромосом.


Причиной анеуплойдии является нарушение расхождения гомологичных хромосом

при мейозе. В одну гамету попадают обе гомологичные хромосомы, а в другую — ни одной. Слияние такой гаметы с нормальной и приводит к образованию зиготы с большим или меньшим числом хромосом по сравнению с исходным хромосомным набором.

Различают следующие формы анеуплоидии:
Трисомия (2n+1) — три хромосомы в одной из пар (трисомия по 21-й паре хромосом у человека — синдром Дауна);
Моносомия (2n−1) — недостаток одной хромосомы (моносомия по X-хромосоме — синдром Шерешевского-Тернера);
Нуллисомия (2n−2) — отсутствие пары гомологичных хромосом (летальная мутация).

+ ХО).
Низкорослость.
 Широкая шея с крыловидными кожными складками
Гипогонадизм.
Лимфедема.
Патологии сердечно-сосудистой системы.
Остеопороз.
Нарушения зрения

и слуха.
Умственная отсталость.

и бесплодие
Гинекомастия
Повышенное выделение женских гормонов
Склонность к ожирению
Разнообразные нарушения психики
Снижение интеллекта.

с хромосомным набором ХYY рост выше среднего, умственное развитие ниже

нормы. Они отличаются агрессивным поведением, наблюдается бесплодие. Среди новорожденных мальчики с данным синдромом рождаются с частотой 1:1000.

Полисомия по Х- и Y- :очень редки - 1:25000 новорожденных мальчиков. Они отличаются снижением интеллекта, агрессивностью поведения, большей степенью и силой патологий.

лица (микроцефалия, незаращение верхней губы и неба), внутренних органов (сердца,

почек, половых органов).
Полидактилия, деформация пальцев и ногтей.
Глухота (наблюдается в 80-85% случаев).
Ранняя смертность (в течение первого года погибает 90%).
Колобома – микрофтальм.
Умственная отсталость.
Задержка роста.
Низко расположенные и деформированные уши.
Глухота.

живых младенцев. 90% детей умирают на первом году жизни.
Характерно:

пренатальное недоразвитие (маленькая плацента).
пороки костной системы (долихоцефалия с выступающим затылком, короткая грудина, высокие надбровные дуги, открытые швы черепа и широкие роднички при рождении)
пороки сердца
отклонения в дерматоглифическом рисунке, обезьянья складка.
задержка роста, умственная отсталость
мышечный гипертонус, выступающие пятки, низко расположенные и деформированные уши, выступающие наружные гениталии,

одинаково часто. Частота рождения детей с синдромом Дауна - 1:700-800

новорожденных. В большинстве случаев при трисомии в кариотипе 47 хромосом.

Низкий рост, слабоумие.
Небольшая голова со скошенным затылком, косые глазные щели, эпикантус, короткий нос с широкой переносицей, маленькие деформированные уши, полуоткрытый рот с высунутым языком и выступающей нижней челюстью.
Особенности дерматоглифики связаны с глубокой поперечной бороздой (обезьянья складка) и единственной сгибательной складкой на мизинцах.
Походка с неловкими движениями, косноязычие.
Пороки сердца, желудочно-кишечного тракта, почек, иммунной системы.

с синдромом Дауна. У матерей старше 40-44 лет риск появления

такого ребенка в 16 раз выше, чем у матерей в возрасте 20-24 года,

Благодаря улучшению условий жизни и медицинской помощи, больные с синдромом Дауна доживают до 30 лет и более. Некоторые больные могут заниматься посильной трудовой деятельностью.