Юношеская миоклоническая эпилепсия. Вопросы диагностики и лечения Белоусова

и эпилептологии
Обособленное структурное подразделение "Научно-исследовательский клинический институт педиатрии имени академика

Лекция при поддержке компании «Санофи»

SAKZ.VPA.17.06.0677

Medina, Javier Salas-Puig Clinical aspects of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy

ЮМЭ – юношеская миоклоническая эпилепсия; ГТКС – генерализованные тонико-клонические судороги

Мы должны подумать о ЮМЭ

У любого пациента с …(каким интеллектом и неврологическим статусом?)
с нормальным интеллектом и неврологическим статусом
в...(каком возрасте?)
подростковом возрасте с… (каким типом приступа?)
ГТКС
особенно, если приступ возник в … (какой ситуации?)
ситуации депривации сна

Medina, Javier Salas-Puig Clinical aspects of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy

Почему мы должны подумать о ЮМЭ у любого подростка с нормальным интеллектом и неврологическим статусом с ГТСК, возникшим после депривации сна?

Если имела место гипердиагностика, ничего страшного не случится
Если имела место недостаточная диагностика ситуация осложняется возможной аггравацией эпилепсии при неправильном ее лечении, короткой продолжительностью лечения и т.д.

juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S15–S17
ДАЭ –

Эпидемиология ЮМЭ

ПОЛ: Чаще встречается у женщин (60% случаев)
ВОЗРАСТ ДЕБЮТА: от 8 до 36 лет с пиком от 12 до 18 лет.
Около 15 % случаев ДАЭ и ЮАЭ эволюционируют в ЮМЭ. Возможно, что риск эволюции выше у пациентов с ДАЭ, имеющих фотопароксизмальный ответ
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ: 0,1-0,2 на 100.000

Частота ниже в эпилептологических центрах – около 4%
Составляет от

Адаптировано из Carol S. Camfield, Pasquale Striano, Peter R. Camfield Epidemiology of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S15–S17

отсутствии информированности этот диагноз очень легко пропустить» - Janz

Должны быть

Carol S. Camfield, Pasquale Striano, Peter R. Camfield Epidemiology of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S15–S17

часто. Задержка с постановкой диагноза по данным P. Genton составляет

Pierre Genton, Pierre Thomas, Dorothee G.A. Kasteleijn-Nolst Trenité, Marco Tulio Medina, Javier Salas-Puig Clinical aspects of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S8–S14

характеристики, которые прослеживаются «вертикально» в нескольких поколениях, предполагая аутосомно-доминантный тип

Antonio V. Delgado-Escueta, Bobby P.C. Koeleman, Julia N. Bailey, Marco T. Medina, Reyna M. Durón The quest for Juvenile Myoclonic Epilepsy genes Epilepsy & Behavior 28 (2013) S52–S57

обнаружен в семьях с ЮМЭ по всему миру
Antonio V. Delgado-Escueta,

ГТКС
Провокации:
Недостаток сна 84%
Стресс 70%
Прием алкоголя 51%
Фотопровокация 5 %
Другие провоцирующие

Pierre Genton, Pierre Thomas, Dorothee G.A. Kasteleijn-Nolst Trenité, Marco Tulio Medina, Javier Salas-Puig Clinical aspects of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S8–S14

характеристик
Приступы (ГТКС и миоклонии) наблюдаются
утром после пробуждения или ночью после

Pierre Genton, Pierre Thomas, Dorothee G.A. Kasteleijn-Nolst Trenité, Marco Tulio Medina, Javier Salas-Puig Clinical aspects of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S8–S14

ГТКС
У 1/3 пациентов – сочетание миоклоний, ГТКС и абсансов
У 2,4%

Pierre Genton, Pierre Thomas, Dorothee G.A. Kasteleijn-Nolst Trenité, Marco Tulio Medina, Javier Salas-Puig Clinical aspects of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S8–S14

отмечаться серийно
Нет нарушения сознания, но некоторые пациенты говорят о нарушении

Pierre Genton, Pierre Thomas, Dorothee G.A. Kasteleijn-Nolst Trenité, Marco Tulio Medina, Javier Salas-Puig Clinical aspects of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S8–S14

Medina, Javier Salas-Puig Clinical aspects of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy

Миоклонии

Преобладают в верхних конечностях, но могут вовлекаться и мышцы живота, ног
Предметы могут роняться или выбрасываться (зубная щетка, чашка, бритва и т.д.)
Иногда бывают асимметричными и даже унилатеральными
Могут быть как минимально выраженными (субъективное ощущение удара электрического тока), так и очень большой амплитуды, вызывающей падение и травматизацию

Medina, Javier Salas-Puig Clinical aspects of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy

ГТКС

Встречаются у 80-95% пациентов
Частота – 1-2 раза в год, но иногда в дебюте эпилепсии наблюдаются в течение нескольких недель
Характерно то, что они следуют за серией миоклоний. Серия миоклонии более длительная, чем обычно, миоклонии нарастают по частоте и амплитуде и переходят в тоническую фазу ГТКС
Это – клонико-тонико-клонический приступ
Более длительные, чем вторично-генерализованные при фокальных эпилепсиях
Описан менее типичный версивный вариант ГТКС и даже ротаторный вариант

Medina, Javier Salas-Puig Clinical aspects of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy

Абсансы

Если есть, то нечастые, короткие, с неполным нарушением сознания
Пациенты их не замечают, обнаруживаются, как правило, при длительном видео ЭЭГ мониторинге
Статус абсансов очень редок
Могут быть частым типом приступов, если ДАЭ эволюционирует в ЮМЭ

Medina, Javier Salas-Puig Clinical aspects of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy

Другие типы приступов

Отдельные миоклонии лица (в основном периоральный миоклонус)
провоцируются разговором, реже - чтением
Атонические приступы
их наличие без миоклоний не подтверждено никакими полиграфическими записями
возможно, что встречаются при миоклоническом статусе.
некоторые авторы предполагают, что до 3% ЮМЭ протекает с атоническими приступами

Medina, Javier Salas-Puig Clinical aspects of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy

Дифференциальный диагноз ЮМЭ

Прогрессирующие миоклонус эпилепсии, включая болезнь Унферрихта-Лундборга:
замедление основной биоэлектрической активности на ЭЭГ
ухудшение познавательных функций
2. Миоклоническая эпилепсия с началом во взрослом возрасте – локус на 2q, семейный характер, кортикальный тремор и медленное прогрессирование.

фенотипами (юношескую абсансную эпилепсию, юношескую миоклонические эпилепсии, и идиопатическую генерализованную

все рекомендации, но в действительности они регулярно забывают о контрольных

В старых описаниях не раз подчеркивалось, что поведение
пациентов с ЮМЭ совершенно отличается от поведения других
пациентов с эпилепсией

Bettina Schmitz, Elza Marcia Yacubian, Martha Feucht, Bruce Hermann, Michael Trimble Neuropsychology and behavior in juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S72–S73

Trimble Neuropsychology and behavior in juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy &

Для ЮМЭ характерен специфический когнитивный профиль с некоторой «слабостью» лобнодолевых функций

Нарушение функции планирования и переключения с задания на задание
Они иногда избегают профессий, в которых необходима хорошая самоорганизованность и планирование

Gelisse Neurophysiology of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28

Межприступная ЭЭГ

Основная биоэлектрическая активность, как правило, не изменена
Разряды полиспайк-волновой активности (три или более спайков, затем медленная волна) с акцентуацией по лобно-центральным отведениям
Разряды спайк-волны с частотой 2,5-3,5/с (классический паттерн - у 17%) или более 3,5/с (быстрый паттерн)
Отдельные спайки
Нерегулярные спайк-волновые комплексы

массивными миоклониями

(на ЭМГ)

Gelisse Neurophysiology of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28

Информативность рутинной ЭЭГ бодрствования при ЮМЭ

Типичные изменения – 54%
Отсутствие изменений – 27 %
Остальные – неинформативные или вводящие в заблуждение изменения
Процент фокальных изменений варьирует от 6 до 40% по данным разных авторов:
фокальные
медленные волны
спайки
острые волны
фокальное начало генерализованного разряда

Gelisse Neurophysiology of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28

Межприступные разряды

Также хронозависимы и чаще выявляются утром во время бодрствования, сна и просыпания
Возможно, что именно они являются причиной того, что пациенты более активны по вечерам, что в свою очередь приводит к ситуации недосыпания.

Gelisse Neurophysiology of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28

Фотопароксизмальный ответ при ЮМЭ

у 38 % пациентов
У 48% девушек и женщин
У 26% юношей и мужчин

Регистрируется

Trenité Photoparoxysmal EEG response and genetic dissection of juvenile myoclonic

Фотопароксизмальный ответ

Диффузный пароксизмальный разряд из спайк-волновых комплексов в ответ на прерывистую фотостимуляцию

Распространенность в популяции 0,9-9% (зависит от возраста)
Известный фактор риска развития ИГЭ
Наследуется отдельно от эпилепсии
Предлагаются разные гены кандидаты

Определение

Характеристика

Gelisse Neurophysiology of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28

Межприступные разряды на ЭЭГ сна

Регистрируются практически у всех пациентов
Их активирует пробуждение и больше насильственное, а не спонтанное
Больше всего их регистрируется за час до окончательного пробуждения и в течение первого получаса после пробуждения
Разряды деактивируются во время глубокого сна

Koutroumanidis, Philippe Gelisse Neurophysiology of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy &

Существуют отдельные пациенты у которых есть типичный межприступный разряд, но он субклинический, приступов у пациента нет

Таких пациентов не лечат,
так как разряды им, как правило,
не мешают

Gelisse Neurophysiology of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28

Приступная ЭЭГ при ЮМЭ

Миоклонии ассоциированы с короткими пробегами спайков (10-27 Гц), за которыми следуют нерегулярные медленные волны
Весь разряд занимает 2-4 сек
Показано, что он развивается в одном полушарии и затем быстро распространяется на другое полушарие (поэтому миоклонии могут быть асимметричны)
Если есть абсансы, то они отличаются от абсансов при ДАЭ (один-два-три спайка или полиспайки, затем медленная волна

myoclonic epilepsy — Neuroimaging findings Epilepsy & Behavior 28 (2013)

Нейрорадиология при ЮМЭ

ПЭТ - изменения метаболизма и нейротрансмиттеров префрональной коры
Магнитно-резонансная спектроскопия - дисфункция таламуса, возможно, прогрессирующая
Количественная МРТ – значительные изменения серого вещества в лобных долях
Вывод: ЮМЭ – лобно-долевой вариант мультирегиональной, а не генерализованной эпилепсии

Jerney, Bettina Schmitz, Pierre Genton Management of juvenile myoclonic epilepsy

Немедикаментозное лечение

Образ жизни:
Достаточный сон, желательно со спонтанным пробуждением
Не заниматься активной деятельностью первый час после пробуждения (2 часа?)
Алкоголь в небольших количествах

Jerney, Bettina Schmitz, Pierre Genton Management of juvenile myoclonic epilepsy

Немедикаментозное лечение

Профилактика фотопровокации приступов:

Ношение темных очков в солнечные дни
Телевизор, компьютер, видеоигры
хорошо освещенная комната
пульт
не пользоваться, если устал

Психотерапия, если имеют место эмоциональная лабильность, незрелость и нарушения социального поведения

Consensus on diagnosis and management of JME: From founder's observations

Ограничения по режиму дня при ЮМЭ

Результаты опроса 45 экспертов-эпилептологов

Большинство экспертов
Не ограничивают работу с компьютером и видеоигры даже у фотосенситивных пациентов
Разрешают пациентам плавать, если у них нет риска ГТКС
Решают вопрос по поводу вождения автомобиля в соответствии с законодательством своей страны

Jerney, Bettina Schmitz, Pierre Genton Management of juvenile myoclonic epilepsy

У юношей и мужчин с ЮМЭ

Вальпроат является препаратом выбора
Прекращение приступов достигается у 84-90% пациентов
Средние суточные дозы для взрослых 1000 -2000 мг
Межприступная активность при лечении может сохраняться, но это не имеет плохого прогностического значения
При первой монотерапии вальпроатом, если он не оказывает позитивного эффекта на средних дозах, наращивание до токсических доз (появление побочных эффектов) не приводит к сокращению приступов

аггравации миоклоний (причем не сразу, а через длительное время). Используется

Arielle Crespel, Philippe Gelisse, Ronald C. Reed, Edoardo Ferlazzo, Judith Jerney, Bettina Schmitz, Pierre Genton Management of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S81–S86

Jerney, Bettina Schmitz, Pierre Genton Management of juvenile myoclonic epilepsy

Леветирацетам

Нет исследований сравнивающих его с вальпроатом
Может оказаться менее эффективным, чем вальпроат в купировании ГТКС
Используется преимущественно у девушек

более эффективен, чем ламотриджин и по эффективности равен вальпроату, но

Arielle Crespel, Philippe Gelisse, Ronald C. Reed, Edoardo Ferlazzo, Judith Jerney, Bettina Schmitz, Pierre Genton Management of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S81–S86

Jerney, Bettina Schmitz, Pierre Genton Management of juvenile myoclonic epilepsy

Лечение девушек и женщин

Ламотриджин и леветирацетам более безопасны во время беременности, чем другие АЭП
Концентрация ламотриджина существенно падает во время беременности
Ламотриджин противопоказан во время кормления грудным молоком?
Либо избегать приема вальпроата во время беременности или пить не более 750 мг в сутки (монотерапия), если ГТКС не контролируются другими АЭП
Топирамат возможно принимать во время беременности, если нет других альтернатив

Jerney, Bettina Schmitz, Pierre Genton Management of juvenile myoclonic epilepsy

Аггравация ЮМЭ

Фенитоин
Карбамазепин – 68%
Окскарбазепин
Ламотриджин - два варианта:
Дозо-зависимый в конце титрации, аггравация может исчезнуть при уменьшении дозы препарата на 25-50%
Через месяцы приема, развитие миоклонического статуса, отмена препарата

Consensus on diagnosis and management of JME: From founder's observations

Какова кратность применения АЭП при ЮМЭ?

Результаты опроса 45 экспертов-эпилептологов

Около трети опрошенных назначают пролонгированный препарат однократно
Многие используют интермиттирующее усиление терапии – увеличение дозы, дополнительный препарат в периоды, когда есть депривация сна, увеличение стресса, инфекционные болезни, менструация, длительные перелеты

комплаентность необходима при лечении хронических заболеваний
● Антиэпилептические препараты с замедленным

John M. Pellock et al, Extended-release formulations: simplifying strategies in the management of antiepileptic drug therapy Epilepsy & Behavior Volume 5, Issue 3, June 2004, Pages 301–307

уровня  приступы
Пик: побочные эффекты
День 1
День 2
Терапевтический коридор
John M. Pellock

Einarson TR et al, Clin Ther 2002 Feb; 24(2):302-16
3.

Комплаентность к препарату – фактор определяющий длительную и стабильную ремиссию

Непереносимость и некомплаентность - две основные причины прекращения приема препарата пациентом.
Увеличение кратности приема препарата в сутки приводит к снижению комплаентности
Прием препарата один раз в сутки:
Увеличивает комплаентность пациента (+20% против двукратного приема)
Делает терапию более эффективной:
Уменьшает количество побочных эффектов, связанных с пиками концентрации
Повышает эффективность лечения с более высокими концентрациями препарата в крови
Вальпроат Хроносфера поможет улучшить комплаентность и общую эффективность лечения

зависимости от режима приема
OP – один раз в сутки =

№ N001226 от 01.04.2016 и № N001406 от 12.04.2016
Переключение на

В случае переключения с форм Вальпроата с немедленным высвобождением на Вальпроат Хроносфера, рекомендуется перейти на ту же самую суточную дозу, если на ней был достигнут адекватный контроль над приступами¹

и др. «Новые возможности лечения эпилепсии у детей, подростков, взрослых

Вальпроат Хроносфера

Инновационная фармацевтическая технология
Концентрация в плазме стабильно поддерживается на верхней границе терапевтического диапазона при однократном или двукратном приеме
Пища не влияет на биодоступность вальпроевой кислоты в виде микрогранул
Вальпроат Хроносфера чрезвычайно полезное дополнение к уже известным формам вальпроевой кислоты, в особенности для пациентов, которые испытывают трудности при глотании таблеток с замедленным высвобождением.
Вальпроат Хроносфера позволяет упростить режим приема и может эффективно и безопасно использоваться в режиме приема 1 или 2 раза в сутки
Может улучшить комплаентность (соблюдение режима приема) благодаря более удобной в использовании форме и упаковке в виде пакетиков.
Легко давать, смешав с пищей, особенно пациентам, отказывающимся от приема таблеток.

утвержденная Приказами № N001226 от 01.04.2016 и № N001406 от

КАК РАБОТАЮТ МИКРОГРАНУЛЫ? 1,2,3

Инертный матрикс гранул не всасывается в ЖКТ, выводится с каловыми массами после высвобождения активного вещества1

эпилепсии у детей, подростков, взрослых и пожилых –
Депакин® ХроносфераТМ

1. Dulac O, et al. Pharmacotherapy 2005; 25(1):35-41

Вальпроат Хроносфера

Дополнительная эффективность и безопасность для детей (1-6 лет)
Лучше контроль приступов в сравнении с формами немедленного высвобождения
Меньше желудочно-кишечных побочных явлений
Меньше аллергических реакций
Дети охотно принимают препарат с едой (не имеет вкуса, цвета, запаха)
Прием безопасен – отсутствует риск аспирации
Для прочих возрастных групп
Легче глотать по сравнению с таблетками

экспертов-эпилептологов
Вальпроат от 500 до 1000 мг
Ламотриджин – 100 мг
Леветирацетам –

Dorothée G.A. Kasteleijn- Nolst Trenité, Bettina Schmitz, Dieter Janz, A Consensus on diagnosis and management of JME: From founder's observations to current trends Epilepsy & Behavior 28 (2013) S87–S90

на кг веса
При ЮМЭ это практически всегда 500 мг
(1

Consensus on diagnosis and management of JME: From founder's observations

Как часто наблюдать пациента и делать ЭЭГ?

Результаты опроса 45 экспертов-эпилептологов

Первый визит через 1-3 мес. после старта терапии
ЭЭГ 1 раз в 6 мес. – 50% экспертов
Концентрация препарата
в крови - 5 % экспертов
Анализ крови и ферменты
печени - 1/3 экспертов

ВидеоЭЭГ мониторинг - 100 %
и концентрация препарата
перед отменой

Camfield, Peter R. Camfield Lifetime prognosis of juvenile myoclonic epilepsy

Прогноз ЮМЭ

Легко контролируемый синдром
Высокий риск рецидива после отмены терапии
Общепринятым считается, что ЮМЭ – пожизненная эпилепсия, но от четверти до трети пациентов могут со временем отменить терапию (миоклонии могут оставаться длительно и не очень мешать пациенту)
Около 10 % пациентов резистентны к терапии
Степень выраженности миоклоний снижается после 30 лет

Camfield, Peter R. Camfield Lifetime prognosis of juvenile myoclonic epilepsy

Факторы риска резистентности

Все три типа приступов
Психиатрические проблемы
Сочетание с другой формой эпилепсии ( с височной, с идиопатической затылочно-долевой фотосенситивной эпилепсией)
Неадекватная терапия

S. Camfield, Peter R. Camfield Lifetime prognosis of juvenile myoclonic

Camfield, Peter R. Camfield Lifetime prognosis of juvenile myoclonic epilepsy

Социальный прогноз

70% удовлетворены здоровьем, работой, друзьями и социальной жизнью
Школу заканчивают 87%
31 % безработны
70% имеют семью, 30 % одиноки
61% принимали антидепрессанты

Consensus on diagnosis and management of JME: From founder's observations

Когда отменять терапию при ЮМЭ?

Результаты опроса 45 экспертов-эпилептологов

Большинство экспертов неохотно отменяют терапию
Попытка возможна только если приступы отсутствуют в течение 5 лет, на ЭЭГ нет разрядов и риск развития ГТКС низкий

гепатит
Случаи тяжелого гепатита в личном или семейном анамнезе пациента, в

Источники:
Ведомость базовых данных компании Санофи (CCDS) от 14 апреля 2016
Досье Базовых Утверждений По Вальпроатам - SAKZ.VPA.17.02.0091

Безопасность:

Противопоказания

беременные женщины
Суицидальные мысли и поведение: необходимо вести наблюдение за пациентами

Источники:
Ведомость базовых данных компании Санофи (CCDS) от 14 апреля 2016
Досье Базовых Утверждений По Вальпроатам - SAKZ.VPA.17.02.0091

Безопасность:

Предупреждения/Предостережения (I)

время кровотечения) рекомендуется проводить до начала терапии или до хирургической

Источники:
Ведомость базовых данных компании Санофи (CCDS) от 14 апреля 2016
Досье Базовых Утверждений По Вальпроатам - SAKZ.VPA.17.02.0091

Безопасность:

Предупреждения/Предостережения (II)

лет, однако, оценку соотношения потенциальной пользы вальпроатов и риска поражения

Источники:
Ведомость базовых данных компании Санофи (CCDS) от 14 апреля 2016
Досье Базовых Утверждений По Вальпроатам - SAKZ.VPA.17.02.0091

Безопасность:

Предупреждения/Предостережения (III)

расстройства, судороги, расстройства памяти, головная боль, нистагм
- потеря слуха
- рвота
-

Источники:
Ведомость базовых данных компании Санофи (CCDS) от 14 апреля 2016
Досье Базовых Утверждений По Вальпроатам - SAKZ.VPA.17.02.0091
Инструкции по медицинскому применению лекарственного средства Депакин® Хроно 300 и 500, Депакин® Хроносфера™ и Депакин® Сироп

Безопасность:

Нежелательные явления

развития (до 30-40% случаев) и/или врожденных пороков развития (примерно в

Источник:
Досье Базовых Утверждений По Вальпроатам - SAKZ.VPA.17.02.0091

Безопасность:

Применение у детей женского пола, девочек-подростков, женщин репродуктивного возраста и беременных женщин (I)

вальпроатов впервые, при рутинном пересмотре лечения, при достижении ребенком женского

Источник:
Досье Базовых Утверждений По Вальпроатам - SAKZ.VPA.17.02.0091

Безопасность:

Применение у детей женского пола, девочек-подростков, женщин репродуктивного возраста и беременных женщин (II)