Занятие 6. профилактика наследственной и врожденной патологии

системные знания, умения, периконцепционной профилактики наследственной и врожденной патологии. Развивать

умение логически мыслить, анализировать и делать выводы.

наследственных болезней. Общие принципы и подходы к терапии наследственной патологии.

«Нормокопирование». Симптоматическая терапия. Патогенетическое лечение. Этиологическая терапия наследственных болезней. Пути и методы (выбор вектора и тканей-мишеней для генотерапии).

зачатие больного ребенка; это планирование деторождения и
улучшение среды обитания

человека.
Планирование деторождения включает 3 основные
позиции:
оптимальный репродуктивный возраст, который для женщин
составляет 21-35 лет (более ранние или поздние беременности
увеличивают вероятность рождения ребенка с врожденной патологией
и хромосомными болезнями);
2) отказ от деторождения в случаях высокого риска наследственной и
врожденной патологии (при отсутствии надежных методов дородовой
диагностики, лечения, адаптации и реабилитации больных);
3) отказ от деторождения в браках с кровными родственниками и
между двумя гетерозиготными носителями патологического гена.
Кровнородственные браки на уровне двоюродных сибсов предпочитает не
менее 20% населения всего мира. По меньшей мере 8,4% детей рождаются от
родителей-родственников. Этот обычай распространен в Восточном
Средиземноморье и Южной Индии, а также среди многих популяций,
ведущих племенной образ жизни на протяжении тысячелетий.

потенциально способных обеспечить оптимальные условия для созревания яйцеклетки, ее последующего

развития, имплантации, и как результат - развития плода.
Преконцепционная профилактика осуществляется в отношении врожденных пороков развития и других мультифакториальных состояний, т.е. не детерминируемых менделирующим наследованием. Профилактику проводят после медико-генетического исследования семьи, в процессе которого врач-генетик определяет характер наследования заболевания, повторный генетический риск, возможную эффективность профилактики.

имеются) у будущих родителей.
- Лечение хронических соматических заболеваний.
- Оценка спермограммы.
-

Регулирование полового режима, планирование
беременности.
Диета, обогащенная витаминами и микроэлементами, в
том числе фолиевой кислотой (считается, что она
способствует уменьшению риска рождения ребенка с
пороками ЦНС).
Обычно профилактика назначается и осуществляется
врачом-гинекологом, при необходимости - с участием
других специалистов.

пороков развития в семье;
- повторные спонтанные аботры и рождение мертвых

плодов;
рождение детей с пренатальной гипотрофией и преждевременные
роды в анамнезе;
сахарный диабет, другие эндокринные и метаболические заболевания у матери;
- хронические соматические заболевания у одного или обоих родителей;
- профессиональные вредности у одного из супругов;
- расстройства питания;
- долговременное употребление лекарственных препаратов;
- заболевания, вызванные TORCH-инфекциями.
С генетических позиций преконцепционная профилактика – это
попытка устранить условия и факторы, способствующие экспрессии
патологических генов.

4П медицины.
Медицина XXI века будет предиктивной (предсказательной),
превентивной (упреждающей), персонифицированной
(индивидуальной)

и партисипированной (предусматривающей
активную роль самого пациента).
Предиктивную медицину рассматривают как одно из важных
профилактических направлений молекулярной медицины,
которая решает проблемы диагностики, профилактики и
лечения на уровне нуклеиновых кислот (ДНК, РНК) и их
продуктов — белков, ферментов. Ее основные отличительные
особенности: индивидуальный характер и профилактическая
направленность.

каждого человека уникален.
Данные об индивидуальных особенностях генома, то есть его

ДНК,
могут быть получены на любой стадии развития организма, задолго до
манифестации заболевания. Это открывает широкие возможности для
первичной, досимптоматической диагностики наследственной
предрасположенности к болезни и, соответственно, для ее ранней
(первичной) профилактики.
Научить человека жить в гармонии со своими генами — только первый
этап практического внедрения предиктивной медицины, ее основная
стратегическая цель — обеспечить максимально эффективное исполь-
зование геномики для здоровья человека.

заболевания
плода или пренатально диагностированной болезни.
Прервать беременность можно только в установленные
сроки

и с согласия женщины. Прерывание
беременности – не самое лучшее
решение, но пока это единственный практически
пригодный метод при большинстве тяжелых и
смертельных генетических дефектов.

Механизмы элиминации нежизнеспособных эмбрионов и плодов отрабатывались эволюционно. У человека

это спонтанные аборты и преждевременные роды. Конечно, не все они происходят по причине неполноценности эмбриона или плода; часть из них связана с условиями вынашивания, т.е. с состоянием женского организма. Однако определенно не менее чем в 50% случаев прерванных беременностей у плодов имеются либо врожденные пороки развития, либо наследственные болезни.
Таким образом, элиминация эмбрионов и плодов с наследственной патологией заменяет спонтанный аборт как природное явление. Методы пренатальной диагностики быстро развиваются, поэтому этот профилактический подход получает все большее значение. Установление диагноза наследственного заболевания у плода служит показанием для прерывания беременности.

позволил американскому эмбриологу Дж. Уоркани в 1978 г. сформулировать концепцию

тератаназии. Под термином «тератаназия» понимается естественный процесс просеивания (или отсеивания) плодов с врожденной патологией.
Тератаназия может осуществляться путем создания непереносимых условий для плода с патологией, хотя такие условия вполне приемлемы для нормального плода. Эти факторы как бы выявляют патологическое состояние и одновременно вызывают гибель плода.

Это можно назвать и нормокопированием, поскольку
при патологическом генотипе стремятся получить
нормальный

фенотип. Третичная профилактика
проводится как при наследственных болезнях, так и
(особенно часто) при болезнях с наследственной
предрасположенностью. С ее помощью можно
добиться полной нормализации функций или
снижения выраженности патологического процесса.
Для некоторых форм наследственной патологии она
может совпадать с лечебными мероприятиями в
общем медицинском смысле.

после рождения. Для некоторых наследственных заболеваний возможно внутриутробное лечение (например,

при резус-несовместимости, некоторых ацидуриях, галактоземии). Развитие заболевания в настоящее время можно предотвратить путем коррекции (лечения) после рождения больного.
Типичными примерами третичной профилактики могут быть галактоземия, фенилкетонурия, гипотиреоз и др. Например, целиакия проявляется с началом прикорма ребенка манной кашей. В основе болезни лежит аллергия на злаковый белок глютен. Исключение глютена из пищи полностью гарантирует избавление от тяжелейшей патологии ЖКТ.

исключение из среды обитания проявляющих факторов, в первую очередь фармакологических

средств у носителей недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, аномальной псевдохолинэстеразы, мутантной ацетилтрансферазы. Это первичная (врожденная) непереносимость лекарств, а не приобретенная лекарственная болезнь.
Профилактика мультифакториальных состояний более сложная, поскольку они вызываются взаимодействием нескольких факторов среды и полигенных комплексов, но при правильном семейном анализе можно добиться заметного замедления развития болезни и уменьшения ее клинических проявлений в результате исключения действия проявляющих средовых факторов. На этом принципе основана профилактика гипертонической болезни, атеросклероза, рака легких.

века в экспериментах были обнаружены явления пенетрантности и экспрессивности.

Клиническим примером управления экспрессией генов, уже прошедшим длительную проверку практикой, является предупреждение последствий фенилкетонурии, галактоземии и врожденного гипотиреоза. Клиническая картина этих болезней формируется в раннем постнатальном периоде, в связи с чем, принцип третичной профилактики сравнительно простой. Болезнь должна быть диагностирована в течение нескольких дней после рождения, чтобы сразу применить профилактическое лечение, предупреждающее развитие патологического фенотипа (клинической картины). Нормокопирование может достигаться диетическими (при фенилкетонурии – гипофенилаланиновая диета для матери во время беременности) или лекарственными (при гипотиреозе) методами.

болезней может быть наиболее полной и эффективной, если в зиготу

будет встроен ген, по функции заменяющий мутантный ген. Устранение причины наследственной болезни означает достаточно серьезное маневрирование с генетической информацией в зиготе. Это могут быть:
- введение нормального аллеля в геном путем трансфекции (процесс искусственного переноса генетической информации в эукариотические клетки с помощью очищенной ДНК),
- обратная мутация патологического аллеля, включение нормального гена в работу, если он блокирован, выключение мутантного гена за счет направленного химического мутагенеза .
В экспериментах получены доказательства трансфекции отдельных генов на стадии зигот (дрозофила, мышь, коза, свинья и др.). Введенные гены функционируют в организме-реципиенте и передаются по наследству, хотя и не всегда по законам Менделя. Например, ген гормона роста крыс, введенный в геном зигот мышей, функционирует у родившихся мышей активней. Такие трансгенные мыши значительно больше по размерам и массе тела, чем обычные.

уровне генов, то есть воздействие на этиологические факторы возникновения заболевания.

Молекулярное протезирование базируется на трех основных подходах:
1) компенсация экспрессии функционально неактивных аллелей введением в клетку дополнительных копий гена;
2) угнетение избыточной экспрессии гена;
3) усиление иммунного ответа организма

новыми мутациями. Вновь возникающие спонтанные мутации определяют в целом до

20% всей наследственной патологии. Для некоторых тяжелых доминантных форм новые мутации являются причиной 90% наследственных болезней и более. Наследственные болезни, обусловленные вновь возникшими мутациями, фактически нельзя предсказать. Это случайные события, редкие для каждого гена.
Наряду со спонтанным мутагенезом у человека возможен индуцированный мутагенез (радиационный, химический, биологический). Универсальный характер индуцированного мутагенеза на всех уровнях организации наследственности для всех живых существ не вызывает сомнений. Естественно, что индуцированный мутагенез может служить дополнительным источником наследственных болезней. С точки зрения профилактики наследственных болезней он должен быть полностью исключен.
Индуцированный мутационный процесс опасен в плане не столько индивидуального прогноза, сколько популяционного. Поэтому, исключение мутагенных факторов из среды обитания человека является методом популяционной профилактики наследственных болезней.

на 10 000 населения. Большинство редких заболеваний начинают проявлять себя

в детском возрасте. По статистике, около 30 % детей с редкими заболеваниями не доживают до 5 лет. В список орфанных болезней специалисты Минздравсоцразвития РФ в 2012 году внесли 230 наименований.
Для лечения орфанных заболеваний используют «редкие лекарства», которые можно определить как лекарства, которые необходимы в здравоохранении, но в которых, по эконмическим расчетам, не заинтересована фармакологическая индустрия.

плану:
беременным, имеющим риск рождения ребенка с врожденной

гиперплазией коры надпочечников, до 10-й недели беременности назначают дексаметазон (20 мкг/кг) независимо от состояния и пола плода. Дексаметазон подавляет секрецию андрогенов эмбриональными надпочечниками. Одновременно необходимо провести пренатальную диагностику пола плода и ДНК-диагностику мутаций в гене (путем либо биопсии хориона, либо амниоцентеза). Если обнаруживается, что плод мужского пола или что плод женского пола не поражен, то пренатальную терапию прекращают, а если у плода женского пола находят мутации в гомозиготном состоянии, то лечение продолжают до родов.
Пренатальное лечение низкими дозами дексаметазона не вызывает побочных эффектов у плода. При наблюдении за детьми до 10-летнего возраста не обнаружено никаких отклонений. У женщин, получающих дексаметазон, наблюдаются небольшие побочные эффекты (колебания настроения, прибавка массы тела, повышение артериального давления, общий дискомфорт), но они согласны переносить эти неудобства ради здоровья дочерей. Положительные результаты лечения женских плодов с дефицитом 21-гидроксилазы существенно перевешивают отрицательные моменты.

специфических клеток, придании им in vitro (с помощью генетического конструирования

или ряда сигнальных молекул) необходимых свойств и последующем введении в организм in vivo. Клеточная терапия строится на основе инженерии, предусматривающей введение в клетку или удаление из нее конкретного гена. Генетические (инженерные) манипуляции осуществляются с помощью методов молекулярной биологии, с использованием физического воздействия на наследственный материал человека. В результате такого воздействия происходит восстановление функции дефектного гена или внедрение нового гена, который добавляет клетке-мишени новые функции либо регулирует в ней активность других генов.
Известны два подхода по доставке гена в клетку: вирусные и невирусные векторы; предварительное выделение клеток (лимфоциты, фибробласты, стволовые клетки), в которые вводится необходимый ген. После этого клетки наращиваются, тестируются и поставляются пациенту обратно. Главными инструментами клеточной инженерии являются дендритные клетки и стволовые клетки (СК). Дендритные клетки (DCs-клетки) обладают способностью представлять антигены наивным Т-лимфоцитам и таким образом участвуют в определении направленности иммунных реакций (модулируют их) при опухолях, аутоиммунных и инфекционных заболеваниях.

ткани in vitro с последующей ее имплантацией для восстановления или

замены поврежденной ткани (например, пересадка компонентов кожи при лечении ожогов или введение кожных эквивалентов, восстанавливающих эпителиально-стромальные дефекты с помощью добавления культивированных фибробластов дермы, растущих в трехмерном коллагеновом геле). Стандартной клеточной моделью кожи человека служит двухмерная клеточная система, представленная дермальным эквивалентом (это кожные фибробласты, растущие в трехмерном коллагеновом геле) и эпидермальным эквивалентом (это кератиноциты, дифференцирующиеся на поверхности дермального эквивалента). Данная модель широко используется в биологии, дерматологии (лечение инфекционно-аллергических болезней кожи), косметологии (апробация косметических средств), офтальмологии (реконструкция роговицы глаза для восстановления специализированного покрова), травматологии и хирургии (заживление ран), трансплантации (пересадка кожи), фармакологии (доклиническая апробация лекарств).

молекулы и белковые факторы, индуцирующие репарацию или регенерацию функций поврежденной

ткани. Этот подход основан на технике выделения клеток, добавлении к ним определенных сигнальных молекул (подобных факторам роста) и переносе этих клеток в биоматериалы, обеспечивающие регенерацию тканей (например, добавление стимуляторов роста костной ткани при болезнях периодонта в стоматологии). Третий подход – это использование внутреннего потенциала тканей и органов для восстановления поврежденных функций. Этот подход основан на технике выделения СК, которые имплантируются пациенту либо непосредственно в суспензии, либо в структурном матриксе, либо после преобразования in vitro. Четвертый подход – это метод культивирования клеток на микроносителях. Данный метод был разработан с целью оптимизации (модификации) технологии выращивания клеток и увеличения сроков жизни трансплантата (инженерной ткани). К микроносителям относятся коллагеновые микросферы, поверхности пленок разного биохимического состава, пересаживаемые на поврежденные участки кожи.

результатом биохимической дисфункции вследствие отсутствия какого-либо фермента. В настоящее время

ферменты можно получать методом рекомбинации ДНК и вводить внутривенно, что успешно применяется для лечения болезни Гоше – наследственного глюкоцереброзидоза, вызванного отсутствием лизосомного фермента глюкоцереброзидазы.

медико-генетического консультирования следует учесть:
Возможность нанесения тяжелейшей психоэмоциональной травмы доклиническому носителю

гена при сообщении ему о позитивном результате ДНК-тестирования;
Подозрение на мутацию de novo в семье, не отягощенной наследственным заболеванием;
Решение вопроса о возможности тестирования несовершеннолетних детей по просьбе родителей (либо в случае усыновления);
Пренатальная ДНК-диагностика;
Желание пройти пресимптомное тестирование лицами с 25% риском наличия гена.