Адваграф

Pharmacokinnet. 2004;11:741-762
Популяционная фармакокинетика циклоспорина и такролимуса

Brinker-Paschke A, et al. Nephrol Dial Transplant. 2002;17(7):1310-1317.
Borra LC,

Roodnat JI, Kal JA, et al. Nephrol Dial Transplant. 2010;25(8):2757-2763.

Высокая
вариабельность

Низкая
вариабельность

p=0.003

*у одного и того же пациента (внутрииндивидуальная)

от Прографа более стабильной экспозицией (AUC) такролимуса
1-е сутки, Прографâ, r

= 0,80
7-е сутки, Прографâ, r = 0,84
14-е сутки, АДВАГРАФâ, r = 0,92
21-е сутки, АДВАГРАФâ, r = 0,86

Вариабельность экспозиции такролимуса уменьшалась после перевода пациента с Прографа на Адваграф

Адваграф
Коэффициент вариации концентрации такролимуса (%)
Програф
Адваграф
Wu M.J., Cheng C.Y., Chen C.H.

et al. Lower variability of tacrolimus trough concentration after conversion from Prograf to Advagraf in stable kidney transplant recipients. Transplantation 2011, 92(6): 648-652

и после перевода c Прографа на Адваграф
Kolonko A, Chudek J,

Wiecek A. Improved kidney graft function after conversion from twice daily tacrolimus to a once daily prolonged-release formulation. Transplant Proc. 2011 Oct;43(8):2950.
Tinti F, Meçule A, Poli L et al. Improvement of graft function after conversion to once daily tacrolimus of stable kidney transplant patients. Transplant Proc. 2010 Dec;42(10):4047-8

на Адваграф
Группа пациентов, продолживших прием Прографа
Определения
Meçule A et al.

Once daily tacrolimus formulation: monitoring of plasma levels, graft function, and cardiovascular risk factors. Transplant Proc. 2010 May;42(4):1317-9.

переведенных на Адваграф (1)
Группа пациентов, продолживших прием Прографа (2)
Определения
Meçule

A et al. Once daily tacrolimus formulation: monitoring of plasma levels, graft function, and cardiovascular risk factors. Transplant Proc. 2010 May;42(4):1317-9.

RR, Trunecˇka P, Mourad M. Four-year experience with tacrolimus once-daily

prolonged release in patients from phase II conversion and de novo kidney, liver, and heart studies. Clin Transplant 2011: 25: E1–E12.

меньшая активность кишечного CYP3A, более высокая стабильность

всасывания

активности кишечного CYP3A4
отсутствие второго суточного пика концентрации

Прием 1 раз в

сутки (утром)
снижение вероятности нарушения режима терапии

перед очередным утренним приемом АДВАГРАФа (т.е. через 24 часа после

приема)

В течение первых 2 недель после трансплантации мониторинг минимальной концентрации должен проводиться часто (3-4 раза в неделю)

суточную дозу следует увеличить примерно на одну треть

при высокой концентрации

и отсутствии адекватной тенденции к снижению, суточную дозу рекомендуется уменьшить примерно на одну треть или более (при слишком высокой концентрации)

рассматривается вопрос об отмене препарата на 1–2 дня, продолжая мониторинг

концентрации

После снижения концентрации до терапевтического уровня терапию АДВАГРАФом возобновляют в уменьшенной дозе

значительного повышения дозы АДВАГРАФа?
Обычно это пациенты с тяжелыми нарушениями функции

ЖКТ (паралитический илеус) на ранних сроках после трансплантации

До нормализации функции ЖКТ рекомендуется применять ПРОГРАФ, а затем вернуться к терапии АДВАГРАФом

АДВАГРАФа?
Нет, при стабильной функции ЖКТ

Да, при дисфункции ЖКТ

ПРОГРАФ лучше принимать натощак)

Важно обращать внимание на функцию ЖКТ (!)

Мониторинг

осуществляется через 24 часа после приема

В первые 3-4 суток после начала терапии экспозиция такролимуса может быть ниже

При необходимости коррекции дозы требуется более существенное повышение или снижение дозы (в среднем на 30%) для достижения целевой концентрации

По сравнению с ПРОГРАФом:

1:1 (при концентрации такролимуса в крови > 6 нг/мл)
1:1,1 (при

концентрации такролимуса в крови < 6 нг/мл)

До и после перевода необходимо контролировать концентрацию такролимуса в крови

пациента в клинику
подтверждение стабильности состояния пациента
оценка клинического статуса

и
определение концентрации такролимуса
отмена ПРОГРАФа и назначение АДВАГРАФа

Во время следующего визита через одну и/или две недели
Контроль концентрации такролимуса в крови и возможная коррекция дозы АДВАГРАФа

пациента в клинику
подтверждение стабильности состояния пациента
оценка клинического статуса
определение концентрации

такролимуса в крови
пациента предупреждают о необходимости замены ПРОГРАФа на АДВАГРАФ за 2 недели до следующего визита в клинику
в течение 2 недель до следующего визита в клинику пациент вместо ПРОГРАФа принимает АДВАГРАФ

Во время следующего визита
определение концентрации такролимуса в крови (на фоне приема АДВАГРАФа)
при необходимости коррекция дозы

состояния больного,
(применение такролимуса следует отложить
при наличии повышенных уровней

циклоспорина в крови больного)

ПРИЕМ ПОСЛЕДНЕЙ ДОЗЫ ЦИКЛОСПОРИНА

12 – 24 часа

НАЧАТЬ ТЕРАПИЮ ТАКРОЛИМУСОМ:
Почка: Начальная доза: 0.05-0.20 мг/кг/сут

Целевой исходный уровень такролимуса в крови: 5 – 15(20) нг/мл

на такролимус
*ВНИМАНИЕ! Данные пропорции носят исключительно ориентировочный характер. Подбор доз

и целевых концентраций должен основываться в первую очередь на индивидуальном клиническом статусе пациента, данных анамнеза, лабораторных и инструментальных методов обследования, особенностей сопутствующей терапии и др. Метаболизм циклоспорина и метаболизм такролимуса могут существенно различаться, а целевые концентрации зависят от сопутствующих иммунодепрессантов.

Ориентировочные значения С0 такролимуса и циклоспорина после пересадки почки

определять концентрацию циклоспорина в крови
возможно замедленное выведение
позволяет получить представление об

уровне иммуносупрессии

Хронические заболевания, особенно инфекции (напр., гепатиты)
до перевода важно оценить состояние инфекционного процесса
оценить возможность регулярного наблюдения за пациентом
например, во избежание гипериммуносупрессии, вызванной замедлением метаболизма такролимуса из-за «пропущенного» обострения гепатита
оценить необходимость в коррекции дозы сопутствующих иммунодепрессантов во избежание последующей гипериммуносупрессии
например, за счет роста концентрации микофеноловой кислоты

на такролимус концентрации микофенолатов в крови повышаются
если не требуется усиление

иммуносупрессии, рекомендуется снижение дозы микофенолатов (особенно при наличии хронической инфекции)
кортикостероиды
может потребоваться снижение дозы при наличии сопутствующего хронического инфекционного процесса
Состояние желудочно-кишечного тракта
обстипация
диарея
Организационные факторы
возможность регулярного наблюдения за пациентом
Психический и социальный статус, а также личностные особенности пациента