Естественные киллерные клетки

Противоинфекционный иммунитет (разрушение
вирус-инфицированных клеток)

3. Иммунорегуляторная функция

4. Регуляция

гомеостаза (участие в индукции
толерантности при беременности)

HLA-антигенами 1 класса и требуют этапа сенсибилизации
Преобладание ЦТЛ над другими

типами клеток в опухолевом субстрате явяляется благоприятным прогностичеким признаком
Если опухолевые клетки не экспрессируют HLA-антигены 1 класса, то ЦТЛ не генерируются
В отличие от животных большинство опухолей человека обладают низкой иммуногенностью и слабо индуцирует иммунный ответ

по клонированию НКК)
Морфологически представляют большие гранулярные лимфоциты (БГЛ) с азурофильной

зернистостью
Обладают неристриктированной по ГКГС цитотоксической активностью
Лизируют широкий спектр клеток-мишеней, включая не только опухолевые, но и некоторые нормальные клетки
Способность к лизису без предварительной сенсибилизации и без наличия антител
Кратковременность экспозиции НКК с клетками-мишенями

у клеток грудного протока, лимфоузлов, селезенки, миндалин.
В периферической крови

насчитывается около 10-15% НКК, которые морфологически представлены большими гранулярными лимфоцитами (CD3-CD56+). Среди МНК около 5% клеток коэкспрессируют CD3 и CD56 молекулы. Это цитотоксические Т-лимфоциты с натуральной киллерной активностью.
НКК описаны у всех млекопитающих, птиц, рыб и даже у простейших: морские звезды, земляные черви.

NKp44 NKp80
NKG-2D 2B4

или низкой экспрессией молекул 1 класса HLA(HLA-A,-B,-C)
На основе принципа “missing

self”

NCR
Распознают не связанные с НLA молекулы, возможно, посредством FcγRIII рецепторов.
Появляются на более ранних этапах дифференцировки НК (раньше KIR)

CD11/CD18, LFA-1, CD2 молекулы. LFA1 взаимодействует с молекулами адгезии ICAM(1,2,3),

после чего экспрессируется передающий сигнал полипептид(zeta-цепь).
Секреция в НК азурофильных гранул, которые содержат TNFb (лимфотоксин), гранзимы(протеазы) и фрагментины.В результате экзоцитоза гранул освобождаются перфорины, образующие цилиндрические поры в мембранах клеток- мишеней. НКК также синтезируют цитотоксический фактор –НКЦФ(12кD) и TNFα.
Гранзимы проникают через перфориновые поры и запускают процесс деградации ДНК и индукцию апоптоза клеток-мишеней.
На этом этапе наступает независимая от киллерной клетки фаза лизиса.

в дополнение к своей цитолитической функции, повышают адгезивные свойства ЭК,

способствуя трансмембранной миграции гранзимов.
Фрагментины завершают процесс деградации клетки.
В гранулах содержится хондроэтин сульфат А, предохраняющий НК от аутолиза собственными летальными агентами.

(через Fas/Fasl, перфорины,продукцию цитокинов)
Т-клетки памяти
2 типа

Продукция Ig
Клетки памяти 1 типа
(лимфоидная ткань)

Клетки памяти 2 типа
(периф. циркуляция)

(НК) и паракринной (Тh1-клетки) регуляции
Синтезируют IFNγ, TNFα, IL-2, IL-3,

IL-15, G-CSF, TGFβ(?)
В малых соотношениях НКК являются добавочными клетками для Т-хелперов, продуцирующих IL-2
Влияют на созревание и дифференцировку тимоцитов в Т-лимфоциты
Оказывают супрессорное действие на В-лимфоциты малой плотности
Подавляют пролиферацию Т-клеток в СКЛ (исследуется роль НК при аллогенной трансплантации)

всех органах и тканях

Являются коммуникационными молекулами межсистемных взаимодействий

ингибируют транскрипцию гена цитокинов, вследствие чего НКК становятся резистентными к

действию IL-2, IFN и подвергаются апоптозу
TGFβ угнетает цитолитическую функцию НК (может продуцироваться самими опухолевыми клетками)
CD8+ клетки-супрессоры опосредованно регулируют активность НК, подавляя продукцию ИЛ-2 Т-клетками
CD4CD25 ингибируют НК-активность

Факторы, ингибирующие действие НК

Th1 цитокинов (IFNγ TNFα). При этом существенно изменена δ-цепь Т-клеточного

рецептора Т-лимфоцитов и НК-клеток.
Повышен апоптоз CTL(CD8+).

Факторы, ингибирующие действие НК

IFN
Все типы IFN стимулируют созревание НКК в зрелые эффекторные клетки. Действие IFN проявляется через 46 часов и требует синтеза РНК, таким образом, стимулируя синтез белковых продуктов (НКЦФ).
IFNγ меняет кинетику лизиса, сокращая время лизиса от 6 часов до 30 минут.
IFNγ увеличивает рециклирующую способность НКК (способность лизировать большее число клеток-мишеней)

Факторы, стимулирующие активность НК

IL-2
IL-2 повышает цитолитическую

активность НКК.
Усиливает рециклирующую способность НКК
Усиливает действие IFN.
Индцуцирует образование LAK, лизирующих широкий спектр клеток-мишеней, в том числе и НК-резистентных
Большинство НКК экспрессируют рецептор к IL-2 с промежуточной аффинностью (р75) и требуют большого количества IL-2

Факторы, стимулирующие активность НК

IL-15
IL-15 усиливает

рост, дифференцировку, продукцию цитокинов, повышает цитолитическую активность НКК.
Предохраняет от апоптоза, блокируя Fas-рецепторы
Стимулирует синтез IFNγ.

Факторы, стимулирующие активность НК

IL-12
IL-12

повышает цитолитическую активность НКК.
Стимулирует синтез IFNγ.
Усиливает продукцию IL-2
IL-6 и TNFα
IL-6 и TNFα повышают цитолитическую активность НКК.
IL-4 активирует НК, если в популяции стимулируемых клеток присутствуют CD3-CD16-клетки

Факторы, стимулирующие активность НК

рестрикции по НLA
Цитотоксические
T-лимфоциты донора (CD3+CD8+),
лизирующие клетки
хозяина

РТПХ

_

+