ФАРМАКОЛОГИЯ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ Акулов М.С. Кафедра анестезиологии и

Акулов М.С.

Кафедра анестезиологии и реаниматологи
ВПКВ
Нижегородской медицинской академии

2010

республика, Нигер, Мозамбик) показал, что доля регионарных анестезий

составляет 22,5%
(от 15 до 69%)

Частота осложнений – 1,5%, летальных – 0,2%

(Carpentier J. // Ann.Fr.Anesth.Reanim. – 2001)

( по Майкл Ф. Малрой,2002)

R

C

O

O

C

NH

C

O

C

N

R

R

Липофильная часть

Связывающее
звено

Гидрофильная часть

Три основные функциональные единицы

( по Майкл Ф. Малрой,2002)

R

Липофильная часть

Липофильный центр
(ароматическая группа или тиофеновое кольцо)
координирует пассивную диффузию соединения (препарата) через мембрану нервного волокна

( по Майкл Ф. Малрой,2002)

C

N

R

R

Гидрофильная часть

Гидрофильный центр
(ионинизированный, содержащий вторичный или третичный атом азота)
Взаимодействует с белком-рецептором, расположенным на внутренней поверхности мембраны нервного волокна

( по Майкл Ф. Малрой,2002)

C

O

O

C

NH

C

O

Связывающее
звено

Промежуточная группа
Содержит от одного до пяти атомов углерода

Благодаря этой цепочке молекула обладает анестезирующими свойствами

Чем большее число атомов углерода участвует в образовании цепочки, тем выше анестезирующая активность молекулы, но при этом увеличивается её токсичность

определяет интенсивность метаболизма и анестезирующее действие, а так же

проявляющееся в специфической токсичности веществ.

(-СОО- ) -эфирная группа гидролизируется холинэстеразой
(-NHCO-) – амидная группа подвергается метаболизму в печени, а малая часть эксретируется в неизменном виде


Раствор МА содержит равновесную смесь ионизированной ( катионовой) соли и неионизированного основания.
Совместное существование с липофильной и гидрофильными частями обеспечивает возможность проникновения как через гидрофильные, так и через липофильные мембраны, что является основным свойством, позволяющим проникать этим соединениям через оболочку нервной клетки и вызывать анестезию.

двумя частями соединения определяет интенсивность метаболизма и анестезирующее действие,

а так же проявляющееся в специфической
токсичности веществ.

Влияние на эффекты местных анестетиков

рКа – константа

диссоциации. pKa – отрицательный логарифм константы диссоциации кислоты которая отражает значение рН, при котором молекула ионизирована на 50%.
Только неионизированные формы могут проникать через липидные мембраны.
Растворы с более высокой рКа обычно действуют медленнее вследствие меньшей эффективности препарата в месте действия.
Чем выше рКа, тем меньше присутствует неионизированной (основание) формы препарата.
Чем меньше рКа, тем быстрее начало действия анестетика.

Вначале в тканях на поверхности нервного волокна существует равно-весие между

ионизированной солью и слаборастворимым основанием. Неионизированное основание обладает большей способностью проникать через липидные слои эпиневрия и клеточной стенки. Основание может достигать натриевого канала путем прямой диффузии через внутреннюю аксолемму. Катионные формы молекул во время деполяризации могут проникать в канал со стороны его внутреннего отверстия и нарушать ток ионов натрия. Эта блокада зависит от концентрации препарата и она обратима. Оно заканчивается, когда кон-центрация препарата становится ниже необходимого минимального уровня.

В + Н+

ВН+

В + Н+

ВН+

ВН+

Аксоплазма

функции

Тип Размер (µ)

Функция
А альфа 12-20 Соматические движения, проприорецепция
бета 5-12 Тактильная чувствительность, ощущение давления
гамма 3-6 Сокращение мышечных волокон
дельта 2-5 Болевая, температурная,тактильная чувст-ность
В < 3 Автономная ( преганглионарная)
С 0,3-1,4 Болевая чувствительность, рефлекторные реакции,
Автономная (постганглионарная)

А
В
С

Клинически более быстро проявляется блокада малых нервных волокон (боль и симп.)

Свойства местных анестетиков
Характеристика

Коррелят
Химическая связь Метаболизм
Жирорастворимость Активность*
Константа диссоциации Быстрота действия
Связывание с белками Продолжительность действия
Частично-зависимая блокада Сенсорно-моторная диссоциация
Сосудорасширяющее действие Длительность, видимое действие
Проницаемость тканей Быстрота действия

Жирорастворимость - чем лучше растворимость в липидных структурах оболочки нервных клеток, тем быстрее начинает действовать препарат.
* Единицей активности м.а. является минимальная концентрация (Сm) м.а. , необходимая для блокады проведения импульса по нервному волокну с данным диаметром в течение «обоснован-ного» периода времени.

Влияние на эффекты местных анестетиков

рКа – константа диссоциации. Только неионизированные

формы могут проникать через липидные мембраны, растворы с более высокой рКа обычно действуют медленнее вследствии меньшей эффективности препарата в месте действия.

Связывание с белками – Натриевые каналы являются белковыми структурами. Продолжительность действия м.а. зависит от их афинности к этим белковым соединениям. Бо‘льшая способность к связыванию с белками удлиняет время «вымывания».
Связывание с белками влияет так же на токсичность.
Вазодилатация уменьшает время действия м.а.

Физико- химические свойства местных анестетиков

(эфирных)

Свойства Новокаин Дикаин

Активность 1 16

рКа 8,9 8,5

Жирорастворимость 0,6 80

Связывание с белками 5,8 75,6

Эфирные связи не стойкие и разрушаются холинэстеразой. Это влияет на длительность действия препарата.

Физико- химические свойства местных анестетиков

(амидных)

Свойства: Лидокаин Маркаин Наропин
Активность 4 16 -

рКа 7,72 8,1 8,1

Жирорастворимость 2,9 27,5 14

Связывание с белками 64,3 95,6 95

Амидные препараты метаболизируются микросомальными ферментами печени и действуют более длительно.

Р Е З Ю М Е
Различия в скорости наступления, силе, длительности эффекта и токсичности местных анестетиков объясняются:

Различной способностью к ионизации, что зависит от рКа препаратов

Различной способностью к диффузии в нервное волокно, что зависит от растворимости в липидах

Различной способностью фиксации на мембране, что зависит от связывания с белками

Различной концентрацией применяемых местных анестетиков

Рабинович С.А., Зорян Е.В., Сохов С.Т. и др., 2005

Анестетики с

эфирной связью

Прокаин ( новокаин)
Анестезин (бензокаин)
Дикаин ( тетракаин)

Новокаин - сложный эфир диэтиламиноэтанола (Д Т АЭ )и парааминобензойной кислоты ( ПАБК).

Токсичность новокаина принята за 1 условную. единицу.

( 1856- 1917)
Осуществил

синтез прокаина в 1905г

с фентанилом на соматическую боль на уровне коры головного мозга

(ППС).

Пороги в условных единица

Время исследования в минутах

с тиопенталом, новокаином, с фентанилом на соматическую боль на уровне

подкорковых образований головного мозга (ПВС)

Время исследования в минутах

с фентанилом на висцеральную боль на уровне подкорковых образований головного

мозга (ПВС)

Пороги в условных единица

Время исследования в минутах

головного мозга
I - до введения, II- ч/з 7- 11

мин, III- ч/з 36-39 мин после введения новокаина
1-до стимуляции, 2- в момент стимуляции, 3- после стимуляции

кора

гипоталамус

Ретикулярная формация

стимуляции структур головного мозга ( Ret Mes, Cp)
I – через 16

- 18 мин после НОБ (50мг/кг), II - через 8 - 13 мин после фентанила (10 мкг/кг) и новокаина (10 мг/кг), III – спустя 72 мин после инъекции новокаина с фентанилом. 1- до стимуляции, 2- во время, 3- после стимуляции.

Ret Mes

Cp (гипоталамус)

II

I

III

спустя 30 минут после введения препаратов
ИЗМЕНЕНИЕ ЧСС И АД

ДО (А), ВО ВРЕМЯ (В) И ПОСЛЕ (С) СТИМУЛЯИИ БЛУЖДАЮЩЕГО НЕРВА

Изменение ЧСС и АД при стимуляции n.vagus в норме

до введения НОБ, 2 - ч/з 5 мин после введения

НОБ (50 мг/кг) и тиопентала (10 мг/кг),
3 - после капельного вливания новокаина с фентанилом. А - до стимуляции, В - в момент, С- после раздражения нерва

- исходный фон,
В - ч/з 6 минут после вливания

тиопентала (10 мг/кг),
С - ч/з 8 мин после введения новокаина с фентанилом,
D - ч/з 58 мин после введения новокаина (15 мг/кг) и фентанила (10 мкг/кг).
O - локализация электродов

Ncm
Cm

Hi

GC
GC

Влияние ЛО и новокаина на вызванные

потенциалы ГМ при соматической стимуляции

А- исх. фон,
В- ч/з 20 мин после ЛО (50 мг/кг),
С- ч/з 6 мин после новокаина,
D- ч/з 37 мин после новокаина. Е- локализация электродов

который способствует синтезу фолиевой кислоты)
Не токсичен для печени!
Улучшает функцию почек!
Стабилизирует

гемодинамику (ингибитор МАО)
Стабилизирует клеточные мембраны
Замедляет внутрижелудочковую проводимость
Потенцирует действие средств для наркоза и анальгезии
При внутривенном введении действует кратковременно
0,3% - после операции тошнота и рвота
0,2% - слабые аллергические реакции

обнаружен грамин (Ганс ван Улер,1933г)
Начат синтез грамина как

пестицида.
Х.Эрдман и Г.В.Уолер получили изомер грамина в 1935г
При дегустации изограмина Холгер Эрдман обнаружил эффект местного обезболивания, но вещество токсично
С мая 1940 по 1942 г Лофгрен получил локастин, комбинацию новокаина и анилинов.
В 1942 г Лофгрен создает два вещества LL30 и LL31,в которых две метиловые группы занимают ортоположение (противоположное) в бензольном кольце, молекула приобретает согнутую структуру из-за распределения электрического заряда.
Это было в небольшой лаборатории в подвальном помещении без окон Стокгольмского политехнического института на улице Kungstensgatan , 45.
(Цитировано по П.Ю.Столяренко,2005)

(1913- 1967)

Magnus Lofgren)
Родился 18 августа 1913 г в Гамблеби

( В 2008 г 95 лет )
В июле 1943 г защитил кандидатскую диссертацию
В 1943 синтезировал LL30 (ксилокаин) ( В 30 летнем возрасте)
24 мая 1948г защитил докторскую диссертацию
В 1952 г награжден золотой медалью Шведской химической Академии
В 1956г стал доцентом на кафедре органической и биологической химии Стокгольмского политехнического института
В 1956 г –золотая медаль Королевской Шведской Академии естественных наук
В 1962 г профессор кафедры органической химии
В1962 г стал почетным доктором стоматологии в Стокгольме.
Умер в 1967 г ( Прожил 54 года, но сделал для медицины много).
После смерти фирма «Astra» учредила стипендию «Стипендия Нильса Лофгрена» - за достижения в области фармацевтической химии. Вручается ежегодно молодым исследователям.

истории создания лидокаина
Бенг Люндквист (Bengt Lundqvist) испытывает на себе LL30

вводя препарат в руки, ноги и тело. Сделал себе спинномозговую анестезию перед зеркалом. В своем отчете о результатах испытаний LL30, он отметил, что это лучший местный анестетик из всех.
Этот человек был прирожденным экспериментатором, рискуя собственным здоровьем, он дал путевку в «жизнь» ксилокаину, который применяется до настоящего времени.
2. Патент на ксилокаин был выдан 15 июля 1943 г. Авторами его являются Лофгрен и Люндквист.
3. Фирма «Astra» получила права на производство и продажу ксилокаина 22 ноября 1943г.

(Bengt Josef

Lundqist)
Родился 5 октября 1922 г в Стокгольме
В 1941 г окончил Реальную гимназию
Окончил политехнический институт
Занимался фехтованием в составе сборной Швеции
Был ст. лаборантом и получил ученую степень по химии
В 1942-1943 гг испытывает LL30 иLL31 на себе
В 1952 г падает с лестницы и получает сотрясение мозга
Умер в 1953 г в возрасте 30 лет.

Исследования по токсичности LL30 начал Леонард Голдберг в апреле 1943г

( стал доктором наук).
Торстен Горд (Torsten Gordh) проводит клиническую аробацию по применению высоких доз ксилокаина, вводя им по три грамма препарата и убеждается, что конвульсии и судороги успешно снимаются барбитуратами.
Он сделал вывод, что максимальная разовая доза ксилокаина равняется одному грамму.
Было установлено, что частицы металла шприца вызывают раздражение тканей у больного в месте введения. Инъекции препарата стеклянным шприцом не вызывает этих осложнений.

обнаруживают противоаритмический эффект лидокаина. Им лечили президента Д.Д.Эйзенхауэра. Установлено, что

препаратом выбора при желудочковых экстрасистолах является лидокаин.
Препарат нашел применение в кардиологии для лечения и профилактики желудочковых экстрасистолий, тахикардии, трепетании, фибрилляции желудочков, в том числе при ОИМ, при имплантации искусственного водителя ритма, при глюкозной интоксикации.
Применяется 0,2 % раствор, вначале 50-100 мг болюсно в теч.3-4 мин, затем капельно со скоростью 1-4 мг/мин до 1,2-1,5 грамм в сутки. Максимальная суточная доза до 2000 мг.

катионными каналами местными анестетиками приводит к снижению сократительной способности миокарда

и нарушением внутрисердечной проводимости с последующей кардиоваскулярной депрессии.
На ССС в убывающем порядке влияют:
Бупивакаин

Ропивакаин

Лидокаин

Новокаин

( Четвериков В.В., Болотов В.В., и др. Вестн. интенсив.терапии,2005.-№5.-с.76-77).

Для анальгезии при хронических болях
Как компонент внутривенного обезболивания при

наркозе
Внутривенно с целью снижения высокой температуры тела
Как препарат для местной инфильтрационной анестезии
Для проводниковой анестезии нервов и нервных сплетений
Для эпидуральной анестезии
Для спинномозговой анестезии ( продолжительностью до 60 мин)
Для местной анестезии слизистых и кожных покровов в аэрозолях, мазях, кремах, желе и пластырях
Как растворитель антибиотиков (0,25% - 0,5% р-р)
В качестве противоаритмического средства

анестезиях ( AstraZeneca)

в течение 14 дней вводили лидокаин, клофелин, просидол в дозах

превышающих клинические.
Зарегистрировали морфофункциональные изменения в нейронах спинного мозга и спинальных ганглиях.
Такие же изменения развиваются при введении 0,85% раствора хлористого натрия.

Преходящие неврологические осложнения развиваются через 12-36 часов после того, как закончилось действие СА и далее продолжаются в течение 2-3 дней. Проходят самостоятельно или эффективно лечатся НПВС.
Волчков В.А. III съезд АИР северо-запада России.- Спб., 2005.-с. 47.

синтез свободных радикалов в легких
МА уменьшают эктравазацию альбумина и отек

интерстиция

Активация и секвестрация нейтрофилов в легких играет ведущую роль в механизмах РДСВ

коронарных сосудов
МА блокируют выработку свободных радикалов и метаболитов арахидоновой кислоты
МА

подавляют патологический автоматизм, обусловленный свободно-радикальным повреждением
МА предотвращают адгезию активированных нейтрофилов на эндотелии

кишечника
Тканевое повреждение – выброс гистамина, кининов, ПГ
Активация сенсорных нейронов,

активация абдоминальных рефлексов, экстравазация, отек стенки кишечника
МА тормозят высвобождение гистамина из базофилов и тучных клеток
МА угнетают активность сенсорных нейронов, уменьшают экстравазацию альбумина и жидкости
Противовоспалительный эффект МА является стойким и сохраняется до 36 часов после прекращения их инфузии

эндотелию
Уменьшают оксидрадикальное повреждение легких
Подавляют синтез лейкотриена В4, являющегося мощным стимулятором

активности нейтрофилов
Тормозят высвобождение гистамина из тучных клеток
Оказывают антибактериальное действие

Системный противовоспалительный эффект МА

и ацидоз увеличивают его токсичность
циметидин и пропранолол увеличивают общий

клиренс лидокаина за счет снижения печеночного кровотока
замедляет атриовентрикулярную проводимость, увеличивает время внутрижелудочковой проводимости
способен вытеснять верапамил и нифедипин с мест их связы-вания с белками
усиливает действие миорелаксантов
выпадает в осадок при смешивании с амфотерицином, метогекситоном, сульфадиазином, дофамином
усиливает угнетающее действие этанола на дыхание
может быть не совместим с ампициллином

синусовоя брадикардия
нарушение проводимости

сердца
поперечная блокада сердца
гипотензия
коллапс
Печень – снижение кровотока
угнетение активн. микросомальных ферментов
Почки - снижение кровотока из-за гипотонии
Удлиняет действие миорелаксантов, снотворных и седа- тивных средств, а также бета- блокаторов.

AV блокада II-III ст и нарушения внутрижелудочковой проводимости
Синдром Морганьи-Адамса-Стока

выраженная брадикардия
кардиогенный шок
значительное снижение функции левого желудочка
повышенная чувствительность к препарату
гитотония связанная с дефицитом ОЦК

Бупивакаин

( Маркаин)

Синтезирован в 1963 Г

В 1973 г «Astra» приобретает права на производство карбокаина (мепивакаина)
и маркаина (бупивакаина)

Выпускается

Маркаин 0,25%- 20 мл во флаконах
Маркаин 0,25%- 20 мл во флаконах с адреналином
Маркаин 0,5% - 20 мл во флаконах
Маркаин 0,5% - 20 мл во флаконах с адреналином
Маркаин спинал 0,5%-4,0 мл в ампуле (8 мг/мл NaCl)
Маркаин спинал Хеви 0,5%-4,0 мл в амп (80 мг/мл декстрозы)

в клетках миокарда возрастает при гипоксии
угнетает синтез АТФ в

митохондриях
кардитоксичность связана с крайне медленной диссоциацией из Nа- каналов
период связывания бупивакаина с Nа каналами проводящей системы сердца в 1000 раз длительнее по сравнению с лидокаином
в несколько раз, по сравнению с лидокаином, вызывает выраженную депрессию сократительной способности миокарда
способствует развитию фибрилляции желудочков в результате неравномерного «вымывания», так как в клетках развивается различная рефрактерность, что создает повторную циркуляцию возбуждения.
_____________________________________________________________
Басов М.Б., Цыпин Л.Е и др.,(2005), Овечкин А.М., Осипов С.А., (2004)

Синтезирован в 1995г
1996 г Начало клинического применения наропина (ропивакаина)
фирма «AstraZeneca»

Наропин- солнышко на темном фоне регионарной анестезии!

от добавления к нему сосудосуживающих средств
С-волокна блокирует быстрее, чем А-

волокна (0,2-0,125%)
При концентрации 0,5-0,75% блокирует НВ, как и маркаин
Он менее токсичен чем маркаин, так как является чисто S – изомером (бутиловая группа заменена на пропиловую)
Менее угнетает синтез АТФ в митохондриях, чем маркаин

анестезии при хирургических вмешательствах
Низкие дозы наропина обеспечивают сенсор-ный блок с

минимальным и не прогрессирую-щим моторным блоком

На длительность и интенсивность блокады, вызванной препаратом, добавление адреналина не влияет!

Может оказывать влияние на возбудимые клеточные мембраны в головном мозге и миокарде.

Р О П И Н
Введение наропина в течении 24 часов

в дозе до 800 мг суммарно для послеопера-ционного обезболивания не опасно.

Продленная эпидуральная инфузия наропина после операции со скоростью 28мг/ч в течение 72 ч хорошо переносится взрослым
____________________________________
Инструкция по применению наропина, 2006

катетер:
маркаин 0,0625- 0,126% раствор 10-15 мл
наропин 0,1- 0,2 % 8-12

мл
Путем эпидуральной инфузии:
маркаин 0.0625-0,1% со скоростью10-12 мл/час
наропин 0,2% 8 мл/час
При неадекватности анестезии скорость инфузии увеличивается и вводится болюсно 4-6 мл анестетика.
В.М.Женило, А.Д.Беляевский и др.,2004г

Для послеоперационного обезболивания в абдоминальной хирургии
0,2% раствор капельно эпидурально со скоростью 4-10 мл по клинике.
Нет парезов кишечника.
А.М.Овечкин, 2001г

В УСЛОВИЯХ ИК

Т.В.Клыпа, Д.В.Вершута,

О.В.Степанова,И.А.Козлов ( НИИ ТОиТ) – 2004.

27 больных в возрасте 21-82 лет. Ревасукляризация миокрда 3-4 артерии.
Пункция и катетеризация пространства Th3 – Th4 на кануне оперативного
вмешательства. Перед индукцией эпидурально 0,75%-4 мл наропина, в дальнейшем через 5-10 мин постоянная инфузия с фентанилом 150± 24 мкг. Сочетали так же с пропофолом. Высокоэффективно в 92,6% наблюдений.

И.М.Губкин,А.А. Лаврентьев, С.А. Ковалев (2003) Воронеж.
Для этих целей использовали эпидурально 0,125% раствор маркаина.

(Марсель Дурью и др, 2004., Т.В.Клыпа и др., 2004)
ЭА с использование МА уменьшает эндокринную и метаболическую реакцию при операциях на верхнем этаже брюшной полости, снижает риск послеоперационной непроходимости кишечника, сокращает продолжительность ИВЛ и пребывание больного в ПИТ
Эффект этих полезных эффектов заключается в модуляции воспалительной реакции местными анестетиками, которые возникают при резорбции препарата из эпидурального пространства и проявля-ются на системном уровне.
Местные анестетики уменьшают повреждение легких, вызываемые эндотоксинами или гипероксией
Местные анестетики селективно ингибируют функции G-белка, который играет важную роль во многих воспалительных и гемостатических каскадах
Антитромботические эффекты видимо также связаны вследствие ингибирования функции G- белка тромбоцитов

Спасибо!

Регионарная анестезия- это великолепно звучащая симфония в анестезиологии !
Акулов М.С.