Хронические лимфопролиферативные заболевания

И.А. Новикова

до морфологически зрелых. Сюда относят хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), парапротеинемические гемобластозы,

трудноклассифицируемые лимфопролиферативные заболевания.

всех вариантов лейкозов). Чаще у мужчин, женщины - в постменопаузе.

Субстрат – морфологически зрелые лимфоциты.
2 группы – Т- и В. 95% - В-ХЛЛ (в Европе и Америке)
Клинические формы В-ХЛЛ:

редко.
Клиника
Увеличены л/у до грецкого ореха или куриного яйца, вначале

подчелюстные, надключичные, подмышечные, далее вниз. Л/у мягкие, безболезненные, никогда не сливаются. Параллельно или несколько позже увеличивается селезенка и печень. Особенность клиники –вторичный иммунодефицит, аутоиммунные осложнения (аутоиммунная гемолитическая анемия, грануло- и тромбоцитопения), тяжелые аллергические осложнения.
Прогноз: продолжительность жизни 5-30 лет.

норме, затем анемия. Развитие анемии – плохой прогностический признак.
Лейкоциты увеличены

обычно выше 30х109/л
В формуле – лимфоцитоз (зрелые), возможны до 10% пролимфоцитов. Встречаются полуразрушенные ядра лимфоцитов – тени Гумпрехта (этот термин используется только при ХЛЛ), диагностического значения не имеют, образуются в момент приготовления мазка. При подсчете в камере или на счетчике входят в общее количество лимфоцитов. При необходимости рассчитать абсолютное число нейтрофилов формула пересчитывается, суммируя лимфоциты и тени Гумпрехта.
Тромбоциты в норме, затем снижаются (плохой прогностический признак).

случаев десятки процентов лимфоцитов. Пограничная цифра ≥30% - позволяет поставить

диагноз. Пролимфоциты повышены незначительно.
Исследование КМ не является обязательным для постановки диагноза!
Критерии диагностики:
Лимфаденопатия и увеличение селезенки
Абсолютный лимфоцитоз в периферической крови (10 и более х109/л, но если более 5х109/л определяют длительное время – подозрение)
В КМ более 30% лимфоцитов
Наличие доказательства В-клеточного клона.

Сезари
Т-ХЛЛ
Грибовидный микоз
Особенность клиники всех Т-форм – поражение кожи – мокнущие

инфильтраты. Лимфоузлы и селезенка увеличены умеренно, поначалу незначительно. Особенность клеток: лимфоидные клетки имеют ядра с вырезками, вдавлениями, лопастями. Структура хроматина мозговидная, петлистая (клетки Сезари).

MATURE T-CELL NEOPLASMS

associated :CD2 95.0%
CD5

95.1%
CD7 92.9%
CD3 95.5%
CD4 94.6%
CD8 1.9%
TCR α/β95.4%
TCR γ/σ　1.9%

B cell associated :CD16,57 (-)
Myeloid associated :CD19,22 (-)
NK cell associated :CD13,14,33 (-)
Others :CD25 6.5%
CD38 4.9%
HLADR 4.7%

PB(MG)

MATURE T-CELL NEOPLASMS

(синонимы: парапротеин, патологический иммуноглобулин)..
Нозологические формы:
множественная миелома
солитарная плазмоцитома
острый плазмобластный

лейкоз
макроглобулинемия Вальденстрема
болезни тяжелых цепей
лимфомы с парапротеинемией.

злокачественных новообразований. Частота встречаемости от 1—2 до 4—5 (с колебаниями

в разных странах), у негров до 10 на 100 000 населения в год. Первый случай МБ описан в 1842 г.
Наибольшая частота заболевания в возрасте 40-70 лет (мужчины и женщины одинаково), реже в молодом, у детей практически не встречается.
Этиология неизвестна. Риск повышен:
Контакт с химическими веществами (бензол, асбест, пестициды и др.)
Хронические заболеваниями ЖКТ (особенно желчных путей)
Воздействие ионизирующей радиации
Наследственный фактор

клона опухолевых В-лимфоцитов. Предполагается опухолевая трансформация на уровне В-клеток памяти

или плазмобластов. Происходит активация стромальных клеток костного мозга → продукция ими избыточного количества цитокинов, активирующих остеокласты (ИЛ-1) и усиливающих пролиферацию и дифференцировку плазматических клеток (ИЛ-6). Плазматические клетки тоже вырабатывают ИЛ-1 → активация остеокластов → очаги остеолиза → деструкция плоских костей (череп, таз, грудина, ребра) и позвоночника, реже трубчатых костей.

случаев)
А-миелома (20—25%)
D-миелома (2—5%)
Е-миелома (0,1—0,5%)
М-миелома (0,05—0,1%)
миелома Бенс-Джонса — болезнь легких цепей

(12—20%)
несекретирующая миелома (1—2%)
диклоновая миелома (1—2%)
Клинико-анатомическая классификация:
диффузноочаговая (60%)
диффузная (24%)
множественноочаговая (15%)
склерозирующая (1%)

переломы.
Боли костях имеют место у 85% больных МБ. Часто по

ходу пораженных позвонков в пояснично-крестцовой области, имитируя радикулит, и в грудной клетке. Возможны спонтанные переломы костей.
Висцеральные поражения. У 5—13% больных гепато- и(или) спленомегалия (пролиферация миеломных клеток). Поражение л/у редко (1% больных). Плазмоклеточные инфильтраты практически во всех внутренних органах, но редко проявляются клинически.
Поражение почек. Миеломная нефропатия — самое частое проявление МБ (за счет выделения парапротеинов→ блокада почечных канальцев → белковая дистрофия → амилоидоз).

особенно со стороны легких, дыхательных и мочевыводящих путей.
Геморрагические явления.

Кровоточивость слизистых оболочек, нарушение периферического кровотока, парестезии, синдром Рейно. Выраженный геморрагический диатез при МБ встречается редко.
Гиперкальциемия. Проявления: тошнота, рвота, сонливость, потеря ориентации. Регистрируется у 20—40% больных, чаще в терминальной стадии

быть несколько снижены – нормоцитарная анемия
Лейкоциты – норма или снижены
Формула:

относительный лимфоцитоз. Иногда сдвиг влево, единичные плазматические клетки. В большом количестве они появляются в терминальной стадии
Моноцитоз часто.
СОЭ ускорена у 70% больных.

постановки диагноза. Инфильтрация плазматическими клетками (более 30% плазматических клеток) нормальной

морфологии или с атипией и полиморфизмом.
В сыворотке – парапротеинемия, белки Бенс-Джонса (легкие цепи Ig) в моче (у некоторых больных не определяются). У 20% больных секретируются только легкие цепи, а парапротеинемии нет.

клеток в КМ
парапротеины в сыворотке крови (более 35 г/л для

патологии IgG и более 20 г/л для патологии IgА) или протеинурия легких цепей (более 1 г за 24 часа)
плазмацитома на биопсии.
Критерии второго порядка
А. Плазматизация КМ (более 10%но менее 30%)
В. Компонент М в концентрациях меньше указанной выше
С. Очаги остеолиза.
Диагностические комбинации:
1+С, 2+В или С, 3+А или С, А+В+С.

показатели:
количество и морфология плазматических клеток
уровень 2-микроглобулина (характеризует величину опухолевой массы

и функцию почек)
уровень лактатдегидрогеназы (увеличивается при при почечной недостаточности и свидетельствует о неблагоприятном прогнозе)
Продолжительность жизни больных МБ I стадии составляет 80 мес, III — около 22 мес.

более молодом возрасте, в основном у мужчин. Характерная особенность этого

варианта — быстрая лейкемизация и развитие плазмоклеточных инфильтратов в лимфатических узлах, печени, селезенке, коже, внутренних органах, мозговых оболочках, высокая частота почечной недостаточности. У всех больных в моче обнаруживают белок Бенс-Джонса. Течение тяжелое, прогноз неблагоприятный, медиана выживаемости 22 мес.
Е-миелома. Описано 20 больных. Имеется тенденция к быстрому развитию анемии, трансформации в острый плазмоклеточный лейкоз.

отмечались гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, ДВС-синдром, частая лейкемизация процесса.
Несекретирующая миелома. Выраженная гипогаммаглобулинемия

за счет снижения содержания нормальных иммуноглобулинов. Общий белок в норме, М-градиент отсутствует. Патологический иммуноглобулин локализован внутриклеточно (фенотипирование).

содержание белка и чаще отсутствие М-градиента в сыворотке крови, нормальная

СОЭ, выраженная протеинурия с М-компонентом на электрофореграмме мочи.

костная и внекостная. Внекостные солитарные плазмоцитомы чаще всего в носоглотке,

верхних дыхательных путях, коже, ЖКТ.
Критерии диагноза: плазмоклеточная природа опухоли, нормальные показатели крови, отсутствие парапротеина в крови и моче, нормальное содержание иммуноглобулинов, менее 10% плазмоцитов в костном мозге, отсутствие других костных поражений (КТ). У 70% больных продолжительность жизни может составлять до 10 лет.

МБ трансформируется). Продолжительность жизни менее 1 года, ремиссии наблюдаются редко.
Диффузное

поражение КМ плазмобластами, которые обнаруживаются и в периферической крови, обусловливая гиперлейкоцитоз.
Признаки миелодепрессии (анемия, тромбоцитопения, нейтропения). Экстрамедуллярные инфильтраты (у 50% больных), преимущественно в печени, селезенке, лимфатических узлах, коже.
Остеодеструктивный синдром
Парапротеинемия и парапротеинурия
Вторичный иммунодефицит резко выражен

и всеми переходными формами клеток.
Частота в 10 раз ниже,

чем МБ. Средний возраст больных 60 лет, преимущественно мужчины. Продолжительность жизни 2,5 -5 лет.
Клинические проявления:
Геморрагический синдром (часто первый признак). Механизм: гиперпротеинемия → обволакивание тромбоцитов (белковые муфты) → нарушение агрегации → нарушение образования тромбопластина → ингибиция факторов свертывания.
Синдром повышенной вязкости (у 60% больных) → нарушение кровообращения в капиллярах головного мозга → парапротеинемическая кома
Парапротеинемическая ретинопатия (80% больных)
Синдром недостаточности антител (как при МБ)
Протеинурия Бенс-Джонса
Гепатоспленомегалия. лимфаденопатия

кровопотеря)
Лейкоциты норма (чаще) или понижены (реже)
моноцитоз
тромбоцитопения (позже)
СОЭ всегда

резко увеличена
В сыворотке крови - гиперпротеинемия, на электрофореграмме — М-градиент за счет IgM, в моче — белок Бенс-Джонса.
Костный мозг:
В цитологических препаратах пролиферация лимфоцитов, увеличено количество плазматических клеток (до 15—20%), тучных клеток.
В гистологических препаратах диффузная пролиферация лимфоцитов, плазмоцитов и переходных клеток, фиброз стромы.
Критерии диагностики: выявление субстрата опухоли и моноклонального IgM

цепей различных классов иммуноглобулинов.
БТЦ- описана в 1963 году (более

50 наблюдений), чаще у мужчин до 40 лет. Клиника: поражение л/узлов, печени, селезенки, вальдейерова кольца, лихорадка.
Периферическая кровь: анемия, тромбоцитопения, нейтропения, нормальная СОЭ. Парапротеинемия невысокая, гипогаммаглобулинемия. Течение тяжелое, продолжительность жизни несколько месяцев.
БТЦ- описана в 1970 г. (около 28 случаев). Встречается у пожилых. А (суб)лейкемический лимфолейкоз без лимфаденопатии, но с гепато- и (или) спленомегалией. Особенность - ↑↑↑ белка Бенс-Джонса.

взрослых до 30 лет обоего пола. Абдоминальная форма - инфильтрация

ЖКТ → нарушение всасывания → боли в животе, хроническая диарея, стеаторея, кахексия.
Легочная форма → бронхопульмональные поражения, медиастинальная лимфаденопатия. Протеинурия отсутствует.
Диагностика БТЦ: иммунохимический анализ сывороточных белков (Н-цепи), на электрофореграмме типичный М-градиент отсутствует

менее 120мг/л, отсутствие остеолиза или солитарных очагов. ИгG менее 50г/л

или ИгА менее 30 г/л, белки Бенс-Джонса в моче менее 4 мг за 24 часа.
II. Показатели средние между I и III.
III. Нв менее 85 г/л, кальций более 120 мг/л, более 3 очагов остеолиза. ИгG более 70г/л, или ИгА более 50 г/л. белки Бенс-Джонса более 12 мг за 24 часа.

клеток по β2М и их пролиферативную активность (L1 – индекс

метки 3Н-тимидином).
При L1 менее 1% и β2М менее 2,7 мг/л степень риска низкая, выживаемость коло 70 месяцев.
Если L1больше 1% или β2М более 2,7 мг/л – степень риска средняя (выживаемость 40 месяцев).
L1 более 1% и β2М более 2,7 мг/л степень риска высокая. Выживаемость около 16 месяцев.

диагностика: симптоматические парапротеинемии (злокачественные опухоли, аутоиммунные заболевания, гепатиты, ХЛЛ). Решается

после стернальной пункции. Идиопатическая парапротеинемия – может наблюдаться у здоровых пожилых людей