Хронический лимфоцитарный лейкоз ФГБОУ ВО Ижевская государственная медицинская

факультетской терапии с курсами эндокринологии и гематологии
Заслуженный врач России,
доктор

медицинских наук, профессор Е.Н.Никитин

9 апреля 2020г.
г. Ижевск

В- и Т –клеточных линий, находящихся на различных стадиях дифференцировки

Среди общей заболеваемости онкологической патологией лимфомы составляют около 5%

1982
Европейско-американская классификация (REAL) – 1994
Классификация ВОЗ (WHO) –

2001
Обновленная классификация ВОЗ – 2008

Лимфоплазмацитарная лимфома
Лимфоцитома селезенки
Лимфома маргинальной зоны лимфоузлов
Волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ)
Болезнь

тяжелых цепей
Плазмаклеточная миелома
Плазмобластная лимфома
Фолликулярная лимфома
Центрофолликулярная лимфома кожи
Лимфома из клеток мантийной зоны
Медиастинальная В-крупноклеточная лимфома
Внутрисосудистая В-крупноклеточная лимфома
ALK-позитивная крупноклеточная лимфома
Лимфома Беркитта
Лимфоматоидный гранулематоз
Первичная лимфома серозных оболочек
Диффузная В-крупноклеточная лимфома (варианты по локализации)
Экстранодальная лимфома маргинальной зоны (MALT-лимфома)
В-крупноклеточная лимфома промежуточная Беркитт-ДБККЛ
В-крупноклеточная лимфома промежточная ЛГР-ДБККЛ

ВОЗ классификация В-клеточных лимфом

лимфома
Грибовидный микоз
Болезнь Сезари
Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома
Первичные кожные CD30+ лимфопролиферации
Первичная кожная

гамма-дельта лимфома
Анапластическая крупноклеточная лимфома кожи
Периферическая Т-клеточная лимфома, неуточненная
Экстранодальная НК/Т-клеточная лимфома назальная
Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома
Анапластическая крупноклеточная лимфома ALK-позитивная

Классификация Т- и НК-клеточных лимфом

лимфом Arthur L. et al., 2012

встречаемости
Годы
~4% ежегодный
прирост
Динамика неходжкинских лимфом (USA)

и США)
Blood 1997; 89: 3909–18

опухолью: разница между ними состоит в количестве В-клеточного лимфоцитоза в

периферической крови;
при выявлении в периферической крови 5,0 х109/л и более клональных В-лимфоцитов с характерным для ХЛЛ иммунофенотипом устанавливается ХЛЛ;
при выявлении же в крови менее 5,0 х109/л моноклональных В-лимфоцитов с иммунофенотипом ХЛЛ, но при наличии лимфоаденопатии и/или спленомегалии и/или лимфоидной инфильтрации костного мозга с характерным для ХЛЛ иммунофенотипом клеток биоптата пораженного органа определяется ЛМЛ;

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) / лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ)

зрелые малые лимфоциты с примесью пролимфоцитов; У 95-98% больных имеет

место В-клеточный фенотип опухолевых лимфоцитов;
ХЛЛ проявляется лимфатическим лейкоцитозом, диффузной лимфоцитарной пролиферацией в костном мозге, увеличением размеров лимфатических узлов, селезенки и печени;
Лимфома из малых лимфоцитов клинически напоминает ХЛЛ, но протекает без лимфоцитоза в крови и без вовлечения в процесс костного мозга.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

взрослых после 50-60 лет, всего 10% людей болеют до 40

лет.
Частота ХЛЛ в Европейских странах составляет 4:100 000 в год и связана с возрастом. У лиц старше 80 лет она составляет >30:100 000 в год . Медиана возраста на момент установления диагноза 69 лет.
Крайне редко встречается в Японии, Китае;
В России В-ХЛЛ выявляется реже: ежегодная заболеваемость - 3-3,5 человека на 100 000 жителей, с возрастом число заболевших увеличивается и после 65 лет составляет 20 на 100 000. Медиана возраста на момент установления диагноза меньше (60 лет), соразмерно меньшей продолжительности жизни россиян . Не исключены и этнические различия, определяющие распространенность В-ХЛЛ в России.
Мужчины в Европе болеют чаще, чем женщины приблизительно в 2 раза. Среди людей азиатского происхождения характерно иное соотношение, например, в Китае оно составляет 3.2/1. У мужчин прогноз менее благоприятен, чем у женщин.

Эпидемиология В –ХЛЛ

семейных заболеваний; при этом отмечается не только более молодой возраст

при диагностике заболевания у следующего поколения, но и больший процент других первичных опухолей;
Наследуются не сами лейкозы, а генетические дефекты тех клеток, из которых развивается опухоль.

Этнические особенности (высока заболеваемость ХЛЛ среди евреев и литовцев, низка среди китайцев, японцев и лиц тюркской этнической группы).
Наследственные заболевания, сопровождающиеся супрессией, аутоиммунные заболевания, вирусы

Роль ионизирующих излучений в развитии ХЛЛ не доказана.

с антигеном СД 5+ клеткам

Кариологические данные доказывают не только клональность

и мутационную природу ХЛЛ, но и появление субклонов по мере развития процесса, о чем можно судить по эволюции хромосомных изменений
Например, при наличии трисомии 12 (+12) выявление дополнительных хромосомных нарушений в виде делеций 13q14.2 и 14q32 свидетельствует о гетерогенности популяции лейкемических клеток. Предполагают, что эти хромосомные аномалии вторичны и появляются в процессе прогрессирования ХЛЛ.

Большинство лейкемических В-лимфоцитов при ХЛЛ содержит моноклональный цитоплазматический иммуноглобулин, а именно тяжелую цепь иммуноглобулина μ- или δ- или обеих тяжелых цепей и одну из легких цепей κ или λ

процесса, результатом которых является аккумуляция злокачественного клона:
Во-первых, имеет место

неограниченная клональная пролиферация популяции В-клеток. Это наиболее часто наблюдается в пролиферативных центрах красного костного мозга, селезенке, лимфатических узлах с циркуляцией этих клеток в G0 фазе клеточного цикла;
Во-вторых, имеет место снижение апоптоза, что ведет к удлинению жизни лимфоидных клеток патологического клона и их накоплению .

выше 380С не менее 3 дней подряд без признаков воспаления

Ночные профузные поты
Похудение на 10% массы тела за последние 6 мес.

Лимфатический лейкоцитоз
Лимфаденопатия
Увеличение селезенки, печени

в крови и >30% лимфоцитов в красном костном мозге.
Cтадия I:

лимфоцитоз и увеличение узлов в 1-2 областях
Стадия II: лимфоцитоз и гепато- или спленомегалия независимо от увеличения лимфоузлов.
Стадия III: лимфоцитоз и снижение уровня Нв ниже 110 г/л независимо от увеличения лимфоузлов и органов.
Стадия IV: лимфоцитоз и снижение количества тромбоцитов ниже 100х10⁹/л независимо от увеличения лимфоузлов и органов

и >, тромбоциты -100х10⁹/л и > с поражением не более

2 лимфатических зон.
Стадия В: Hb - 100 г/л и >, тромбоциты 100х10⁹/л и > с поражением 3 и более лимфатических зон.
Стадия С: Hb <100 г/л или тромбоциты <100х10⁹/л независимо от поражения лимфатических зон

Лимфатические зоны (области):
Шейные л/у
Подмышечные л/у >1,0 см (с 1-ой или 2-ух сторон)
Паховые л/у (с одной или обеих сторон)
Печень
Селезенка

лимфоцитов (ВУЛ)
Характер роста опухоли в костном мозге
Экспрессия CD 38
ЭкспрессияZAP-70
Мутационный

статус генов вариабельного региона тяжелых цепей иммуноглобулинов (IgVH)

прогноз

Абдоминальная
Прогрессирующая
Опухолевая

неблагоприятный прогноз
Селезеночная
Костномозговая

между измерениями
разность

между последующим и исходным значениями лимфоцитоза.

(Montserrat E., 1986)

ВУЛ > 6 мес. – благоприятный прогноз
ВУЛ ≤ 6 мес. – неблагоприятный прогноз

инфильтрация к/м
неблагоприятный прогноз
благоприятный прогноз

благоприятный прогноз

IgVH- неблагоприятный прогноз

с первичным поражением костного мозга и вовлечением лимфоидных органов

В-лимфатический лейкоцитоз в крови > 5х109/л, клетки Гумпрехта – Боткина

в мазках крови)
Исследование красного костного мозга
Характерным является наличие более 30% лимфоидных клеток в аспирате.
Иммунофенотипирование.
Основные характерные фенотипическими маркеры - В-клеточные антигены CD19, CD20, CD22 вместе с Т-клеточным CD5 и активационным маркером CD23. Клональность В-лимфоцитов определяется экспрессией одного типа легкой цепи иммуноглобулинов (каппа или лямбда). Другие рекомендуемые диагностические маркеры – CD43, CD200, CD79b, FMC7, CD45, CD38, ZAP-70. Минимальную диагностическую панель для ХЛЛ составляют CD19, CD5, CD23, CD20, тип легкой цепи иммуноглобулина.
Сывороточные маркеры. Уровни сывороточного CD23, тимидинкиназы, бета -2 микроглобулина - прогностические показатели течения заболевания

in situ гибридизации (FISH) цитогенетические нарушения определяются в более,

чем в 80% случаев ХЛЛ. Наиболее часто выявляется [del(13q14.1)]. Другие хромосомные абберации включают трисомию хромосомы12, делецию длинного плеча 11, 6 или короткого плеча 17 хромосом.
Главным цитогенетическим маркером, непосредственно влияющим на выбор терапии, является 17p

мозге. Лейкемические лимфоциты являются малыми круглыми мономорфными клетками. Ядра содержат

конденсированный хроматин, иногда определяется наличие нуклеол. Цитоплазма узкая, агранулярная, светло-голубая
Красный костный мозг обычно инфильтрирован лимфоцитами, идентичными таковым в периферической крови
В лимфоузлах нормальная цитоархитектоника заменена диффузной инфильтрацией малыми лимфоцитами, идентичными таковым в красном костном мозге.

Диагностика В-ХЛЛ

и морфологию нормального зрелого лимфоцита и иммунофенотип, соответствующий иммунофенотипу В-лимфоцитов

поздних стадий дифференцировки (CD5+, CD19+, CD20+, CD23+, слабая экспрессия CD22 и поверхностных иммуноглобулинов, FMC7)

моноклональный В-клеточный лимфоцитоз. Он отличается от ХЛЛ по абсолютному уровню

лимфоцитов. При МБКЛ клетки с фенотипом ХЛЛ (CD5/CD19+ κ/λ+) составляют менее 5000/мкл. ХЛЛ диагностируется, если число опухолевых клеток более 5000/мкл. Моноклональный В-клеточный лимфоцитоз не является болезнью, это состояние. Группа исследователей из Великобритании исследовала 1520 здоровых лиц в возрасте от 68 до 80 лет с нормальным уровнем лимфоцитов и более 2228 человек с уровнем лимфоцитов более 4000/мкл. В первой группе моноклональный В-клеточный лимфоцитоз был обнаружен в 5,1% случаев, во второй – в 13,9% случаев. Причем в этих случаях МБКЛ часто обнаруживаются цитогенетические аберрации, характерные для ХЛЛ – делеция 13q, трисомия 12. Вместе с тем, характер использования VH-генов при МВКЛ и ХЛЛ различен и в этом может быть ключ к разгадке природы этого состояния. Частота прогрессии в ХЛЛ очень низка и составляет 1,1% в год, что очень похоже на моноклональную гаммапатию. Таким образом, МБКЛ обнаруживается в общей популяции часто – в сотни раз чаще, чем ХЛЛ. И это важная диагностическая проблема, поскольку при выявлении клеток с фенотипом ХЛЛ раньше мы диагностировали хронический лимфолейкоз. Сегодня мы называем это состояние МБКЛ и понимаем, что риск трансформации в ХЛЛ очень низок. 

всегда дебютирует под капсулой лимфоузла.
Отсутствие капсулы на срезе сильно

осложняет диагностику!

Проводка
Заливка
Окраска и анализ

Биоптат




Получение суспензии



FISH

ПЦР
Кариология

Анализ клональности

Иммуногистохимия

Иммуногистохимия

Проточная флюориметрия

г/л)
Тромбоцитопения (Tr

Binet указывается на текущий момент. В диагнозе рекомендуется отметить наличие

массивной лимфаденопатии (размеры >5 см, образование конгломератов)
Указание на наличие высокого риска (наличие делеции 17p, мутаций TP53)
Фаза: без показаний к терапии, ремиссия, ранний рецидив, поздний рецидив (первый, второй и т.д.), прогрессирование
Осложнения
Примеры формулировки диагноза:
ХЛЛ, стадия А, без показаний к терапии.
ХЛЛ, стадия B, массивная абдоминальная лимфаденопатия, высокий риск.
ХЛЛ, стадия В, состояние после 6 курсов FC, ремиссия.
ХЛЛ, стадия  А, состояние после терапии хлорамбуцилом, прогрессирование.
ХЛЛ, стадия C, аутоиммунная гемолитическая анемия II степени тяжести.
ХЛЛ, стадия С, состояние после 5 курсов FCR, 6 курсов R-CHOP, монотерапии алемтузумабом, третий рецидив. Аспергиллез легких.

начала терапии. В отличие от острого лейкоза или хронического миелолейкоза

у 15-20% больных ХЛЛ в течение многих лет не наблюдается прогрессирования заболевания. Считается что лечение может быть отложено до тех пор, пока сохраняется стабильная картина при минимальных проявлениях болезни (А стадия по Binet, 0-I по Rai). Показанием к началу терапии считается наличие общих симптомов (слабость, потливость, потеря веса), подверженность повторным бактериальным инфекциям, развитие анемии или тромбоцитопении, обусловленной инфильтрацией костного мозга патологическими лимфоцитами или аутоиммуным процессом, массивная лимфоаденопатия или спленомегалия, выраженная (80% и более) инфильтрация костного мозга патологическими лимфоцитами, быстрое увеличение числа лимфоцитов в крови (удвоение менее чем за 12 месяцев), то есть при В и С стадиях по Binet, II-IV по Rai

стадии ХЛЛ и при доброкачественном течении ХЛЛ);
ВАРИАНТЫ

ТЕРАПИИ:
алкилирующими препаратами ХЛОРАМБУЦИЛОМ (лейкераном) или циклофосфамидом в виде монотерапии или в сочетании с глюкокортикостероидами;
программная монотерапия ПУРИНОВЫМИ НУКЛЕОЗИДНЫМИ АНАЛОГАМИ (флударабином, кладрибином, пентастатином) или в сочетании с алкилирующими препаратами (циклофосфан), антрациклинами (митоксантрон) и глюкокортикоидными гормонами (преднизолон);
ТЕРАПИЯ МОНОКЛОНАЛЬНЫМИ АНТИТЕЛАМИ (Rituximab, Campath-IH);
комбинированная химиотерапия с включением АЛКИЛИРУЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ (СОР, СНОР, САР);
ингибитор тирозинкиназы Брутона – ибрутиниб, ингибитор BCL-2 – венклекста (венетоклакс)
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА ИЛИ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

симптомов интоксикации:
потеря веса >10% массы тела за 6 месяцев

(если пациент не предпринимал мер к  похуданию)
ECOG ≥ 2
субфебрильная лихорадка без признаков инфекции
ночные поты без признаков инфекции
Нарастающая анемия и/или тромбоцитопения, обусловленная инфильтрацией костного мозга
Аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения, резистентные к преднизолону
Большие размеры селезенки (>6 см ниже реберной дуги), явное увеличение селезенки
Массивная и нарастающая лимфаденопатия
Прирост лимфоцитоза более, чем на 50% за 2 месяца; Время удвоения (ВУЛ) лимфоцитов менее 6 месяцев

Пациенты в стадии А с АИГА или ИТП должны получать лечение по поводу этих осложнений, а не противолейкозную терапию. Бессимптомная гипогаммаглобулинемия и наличие моноклональной секреции сами по себе не являются показанием к лечению.
Выявление маркеров отрицательного прогноза, в том числе делеции 17p при невысокой массе опухоли не является показанием к началу терапии.

но токсичен. Он вызывает выраженную миелосупрессию и иммуносупрессию. Алемтузумаб позволяет

получить  полные ремиссии у 10 – 20% больных. Общий ответ составляет 30 – 40% в рецидиве и >80%  в первой линии терапии. Продолжительность ремиссии, обычно, более 12 месяцев.
Монотерапия ритуксимабом в стандартных дозах (375 – 500 мг/м2) обладает умеренной активностью при В-ХЛЛ: полных ремиссий мало, продолжительность ремиссий не велика (несколько недель). Общий ответ на терапию составляет 20 – 40%. С другой стороны, ритуксимаб не вызывает такой токсичности, как алемтузумаб. Комбинация ритуксимаба с режимом FC не токсична и оказалась крайне эффективной.

активен в виде монотерапии, но токсичен. Он вызывает выраженную миелосупрессию

и иммуносупрессию. Алемтузумаб позволяет получить  полные ремиссии у 10 – 20% больных. Общий ответ составляет 30 – 40% в рецидиве и >80%  в первой линии терапии. Продолжительность ремиссии более 12 месяцев.
Монотерапия ритуксимабом (анти CD 20 антитела)в стандартных дозах (375 – 500 мг/м2) обладает умеренной активностью при В-ХЛЛ: полных ремиссий мало, продолжительность ремиссий не велика (несколько недель). Общий ответ на терапию составляет 20 – 40%. Данные об эффективности свидетельствуют, что при достижении частичной ремиссии, выявлении остаточной популяции клеток ХЛЛ в крови или костном мозге, поддерживающая терапия ритуксимабом может увеличивать время до рецидива, описаны случаи эрадикации МОБ на фоне поддерживающей терапии ритуксимабом. С другой стороны, ритуксимаб не вызывает такой токсичности, как алемтузумаб. Комбинация ритуксимаба с режимом FC не токсична и оказалась крайне эффективной.

дебюте болезни.

Показаниями к спленэктомии являются:

Гиперспленизм с тяжелой анемией и/или

тромбоцитопенией, особенно если опухоль резистентна к химиотерапии и/или из-за тяжелой цитопении невозможно проводить химиотерапию
Массивная спленомегалия, резистентная к химиотерапии
Тяжелая аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения, резистентные к медикаментозному лечению.

СПЛЕНЭКТОМИЯ

локальных проявлений болезни – лимфатические узлы значительных размеров одной зоны.

может использоваться для контроля локальных очагов болезни у пациентов, находящихся на выжидательном наблюдении. В этом случае облучению подвергают вовлеченные зоны.
Более развернутая лучевая терапия может использоваться в лечении пациентов с рецидивами, получавшими множество вариантов терапии.

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ

считается показанной больным до 55 лет с неблагоприятными прогностическими признаками;

Больным до 65 лет при наличии признаков плохого прогноза показана аутологическая трансплантация, а больным до 75 лет – трансплантация с немиелоаблативными режимами кондиционирования.

Продолжительность жизни ряда больных ХЛЛ практически не отличается от среднестатистической

Смерть больных может быть от инфекционных осложнений, аутоиммунных осложнений (АИГА, тромбоцитопения), прогрессирования заболевания, трансформации в лимфосаркому

Прогноз

по Rai (1975)
Классификация ХЛЛ по Binet (1981)