Разделы презентаций


Клеточный тип иммунного ответа

Содержание

Введение.Клеточный иммунитет (англ. Cell-mediated immunity) — такой тип иммунного ответа, в котором не участвуют ни антитела, ни система комплемента. В процессе клеточного иммунитета активируются макрофаги, натуральные киллеры, антиген-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты, и

Слайды и текст этой презентации

Слайд 1Клеточный тип иммунного ответа.
Выполнила: студентка группы 4802
Васильева Алина Петровна.

Клеточный тип иммунного ответа.Выполнила: студентка группы 4802Васильева Алина Петровна.

Слайд 2Введение.
Клеточный иммунитет (англ. Cell-mediated immunity) — такой тип иммунного ответа,

в котором не участвуют ни антитела, ни система комплемента. В

процессе клеточного иммунитета активируются макрофаги, натуральные киллеры, антиген-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты, и в ответ на антиген выделяются цитокины.
Система клеточного иммунитета выполняет защитные функции следующими способами:
путём активации антиген-специфических цитотоксичных Т-лимфоцитов, которые могут вызывать апоптоз соматических клеток, демонстрируя на поверхности эпитопы чужеродных антигенов, например, клеток, заражённых вирусами, содержащими бактерии и клеток опухолей, демонстрирующих опухолевые антигены;
путём активации макрофагов и натуральных киллеров, которые разрушают внутриклеточные патогены;
путём стимулирования секреции цитокинов, которые оказывают влияние на другие клетки иммунной системы, принимающие участие в адаптивном иммунном ответе и врождённом иммунном ответе.
Клеточный иммунитет направлен преимущественно против микроорганизмов, которые выживают в фагоцитах и против микроорганизмов, поражающие другие клетки. Система клеточного иммунитета особенно эффективна против клеток, инфицированных вирусами, и принимает участие в защите от грибов, простейших, внутриклеточных бактерий и против клеток опухолей. Также система клеточного иммунитета играет важную роль в отторжении тканей.
Введение.Клеточный иммунитет (англ. Cell-mediated immunity) — такой тип иммунного ответа, в котором не участвуют ни антитела, ни

Слайд 3Клеточный иммунный ответ.








Типы эффекторных Т-клеток и их функции. Взаимодействие адаптивных

Т-клеток с эффекторами или мишенями, имеющими отношение к реализации иммунной

защиты.

Из сказанного выше следует, что клеточный иммунный ответ, осуществляемый Т-лимфоцитами, направлен на защиту от внутриклеточных патогенов. В зависимости от локализации патогенов в цитозоле или в гранулах различают 2 варианта клеточного иммунного ответа — цитотоксический и воспалительный. Характер иммунного ответа в наибольшей степени зависит от доминирующего направления дифференцировки Т-клеток, играющих универсальную роль в развитии иммунного ответа: они выступают в качестве не только хелперов и регуляторов, но и эффекторов, выполняющих собственные защитные функции. На рис. представлены 4 основных типа эффекторных Т-клеток, определяющих развитие иммунного ответа во всех его вариантах.

Клеточный иммунный ответ.Типы эффекторных Т-клеток и их функции. Взаимодействие адаптивных Т-клеток с эффекторами или мишенями, имеющими отношение

Слайд 4Цитотоксический Т-клеточный иммунный ответ.

Цитотоксический Т-клеточный иммунный ответ.

Слайд 5Цитотоксический Т-клеточный иммунный ответ.
Цитотоксический иммунный ответ осуществляют Т-лимфоциты, экспрессирующие корецептор

CD8. Это определяет главную особенность процесса распознавания антигенов при цитотоксическом

ответе: антигенный пептид презентируется в составе молекул MHC-I (поскольку именно к этим молекулам проявляет сродство корецептор CD8). Особая важность этого варианта распознавания обусловлена тем, что, в отличие от молекул MHC-II, молекулы MHC-I локализуются на всех ядросодержащих клетках организма, а не только на специализированных АПК. Вторая особенность этой формы иммунного ответа состоит в том, что в основе его эффекторных механизмов лежит контактный цитолиз, т.е. та же форма цитолиза, которая характерна для естественных киллеров — лимфоидных клеток врожденного иммунитета. Фактически цитотоксические Т-лимфоциты дублируют функции естественных киллеров, однако Т-клетки реализуют контактный цитолиз на основе специфического распознавания конкретных антигенов возбудителя и формируют иммунологическую память (табл.).
Цитотоксический Т-клеточный иммунный ответ.Цитотоксический иммунный ответ осуществляют Т-лимфоциты, экспрессирующие корецептор CD8. Это определяет главную особенность процесса распознавания

Слайд 6Естественные и индуцированные цитотоксические Т-лимфоциты.

Естественные и индуцированные цитотоксические Т-лимфоциты.

Слайд 7Цитотоксический иммунный ответ проходит в 4этапа.





I. Презентация II. Пролиферация III.

Дифференцировка IV. Цитолиз антигена клеток клона цитотоксических клеток-мишеней Т-лимфоцитов (ЦТЛ)
Презентация

дендритными клетками антигена CD8+ Т-лимфоцитам, приводящая к их активации.
IL-2 -зависимая пролиферация CD8+ Т-клеток, аутокринная или индуцируемая CD4+ Т-лимфоцитами.
Дифференцировка CD8+ Т-клеток в цитотоксические Т-лимфоциты (CTL), сопутствующая пролиферации.
Реализация цитолиза клеток-мишеней.
Цитотоксический иммунный ответ проходит в 4этапа.I. Презентация II. Пролиферация III. Дифференцировка IV. Цитолиз антигена клеток клона цитотоксических

Слайд 8Распознавание антигенного пептида и активация CD8 Т-клеток.
Вирусом может быть инфицирована

практически любая клетка организма. Однако запуск цитотоксического иммунного ответа при

контакте CD8+ Т-лимфоцита с любой инфицированной клеткой, не являющейся при этом АПК, невозможен в связи с отсутствием костимуляции. Активация CD8+ Т-клетки с последующей дифференцировкой в Т-киллер (цитотоксический Т-лимфоцит) возможна только при презентации ей АПК антигенного пептида в составе молекулы MHC-I (при первичном иммунном ответе — дендритной).
Канонический механизм включения антигенного пептида в молекулу MHC-I может быть реализован только при инфицировании АПК, что действительно может иметь место, но происходит не при любой вирусной инфекции. В типичном случае вирус или его антигены попадают в АПК в результате эндоцитоза (пино- или фагоцитоза) и оказываются в компартменте МПС, что приводит к встраиванию антигенного пептида в молекулы MHC-II. Противоречие разрешается благодаря срабатыванию механизма перекрестной презентации, состоящего в транспортировке антигенного материала из компартмента MIIC в цитозоль или непосредственно в эндоплазматический ретикулум, в котором происходит встраивание фрагментов антигена внеклеточного происхождения в молекулы МНС-I. Это создает возможность распознавания такого пептида CD8+ Т-клетками — будущими цитотоксическими Т-лимфоцитами.
Распознавание антигенного пептида и активация CD8 Т-клеток.Вирусом может быть инфицирована практически любая клетка организма. Однако запуск цитотоксического

Слайд 9Распознавание антигенного пептида и активация CD8 Т-клеток.







Особенности распознавания антигена при

индукции развития цитотоксических Т-лимфоцитов и реализии их эффекторного действия. При

индукции цитотоксического Т-клеточного иммунного ответа необходимы не только распознавание антигенного пептида в составе молекулы MHC-I, но и костимуляция. При реализации цитолиза требуется распознавание антигена, но не костимуляция пептида CD8+ Т-клетке также осуществляется с участием иммунного синапса и включает обязательную костимуляцию за счет взаимодействия молекулы CD28 Т-лимфоцита с костимулирующими молекулами CD80 и CD86 АПК. Гуморальным факторам, вырабатываемым дендритными клетками (IL-12, IFNa), принадлежит вспомогательная роль в костимуляции. Сигнальные пути, приводящие к активации CD8+ Т-клеток, идентичны таковым для CD4+ Т-клеток, поскольку оба типа корецепторов (CD4 и CD8) ассоциированы с одними и теми же тирозинкиназами Lck. Известно, что часть CD8+ Т-клеток не экспрессирует CD28. Механизм презентации антигена таким клеткам не установлен. По некоторым данным, CD8+CD28- Т-лимфоциты являются не эффекторными, а регуляторными Т-клетками.

Презентация антигенного пептида CD8+ Т-клеткам происходит практически так же, как и презентация пептидов CD4+ Т-клеткам. Отличие заключается в том, что в распознавании комплекса пептид-MHC-I в качестве корецептора участвует молекула CD8. В соответствии с особенностями строения антигенсвязывающей щели пептид, встраиваемый в молекулу MHC-I, имеет более стандартный размер (8-10 остатков), заякорен в двух позициях и не выходит за пределы щели. Расположение варьирующих остатков, формирующих участки, распознаваемые TCR и корецептором CD8+ Т-клетки в молекуле MHC-I отличается от такового в молекуле MHC-II.

Распознавание антигенного пептида и активация CD8 Т-клеток.Особенности распознавания антигена при индукции развития цитотоксических Т-лимфоцитов и реализии их

Слайд 10Роль Т-хелперов и IL-2 в ответе CD8 Т-клеток.
Долгое время участие

CD4+ Т-хелперов в развитии цитотоксического ответа подвергали сомнению. Однако в

настоящее время показано, что для развития эффективного антивирусного ответа CD8+ Т-клетки должны получить стимулы от CD4+ Т-клеток. Они включают контактную и гуморальную составляющие. Контактные стимулы Т-хелперы передают через костимулирующую молекулу CD40, гуморальные — через рецепторы для IL-2.
Спектр генов, экспрессируемых при активации CD8+ и CD4+ Т-клетками, сходен, но не идентичен. Помимо включения в случае CD8+ клеток дифференцировочной программы, обеспечивающей реализацию механизмов цитолиза, эта разница касается преимущественно степени экспрессии гена IL2. Активированные CD8+ Т-клетки экспрессируют в большом количестве альфа-цепь рецептора для IL-2, что приводит к формированию его высокоаффинной формы. Однако сам ген IL2 экспрессируется слабее, чем в CD4+ Т-клетках. Выраженность экспрессии гена IL2 зависит от интенсивности стимуляции дендритными клетками в процессе презентации антигена. В результате уровень секреции IL-2 может существенно варьировать и в разной степени обеспечивать потребность в этом цитокине на этапе пролиферативной экспансии клонов Т-лимфоцитов.
Роль Т-хелперов и IL-2 в ответе CD8 Т-клеток.Долгое время участие CD4+ Т-хелперов в развитии цитотоксического ответа подвергали

Слайд 11Роль Т-хелперов и IL-2 в ответе CD8 Т-клеток.
Именно степень самообеспечения

активированных CD8+ Т-клеток аутокринным ростовым фактором (IL-2) определяет роль Т-хелперов

в развитии цитотоксических Т-лимфоцитов и цитотоксического иммунного ответа в целом. Если CD8+ Т-клетки при распознавании презентируемого им дендритными клетками пептида получают достаточно сильный сигнал, развивающиеся цитотоксические Т-лимфоциты активно секретируют IL-2 и полностью обеспечивая свою потребность в этом факторе. При более слабой стимуляции синтез IL-2 Т-киллерами менее интенсивный, поэтому возникает потребность в экзогенном IL-2, источником которого служат CD4+ Т-хелперы. Этим роль Т-хелперов в цитотоксическом ответе не ограничивается. Они секретируют IFNy, усиливающий экспрессию молекул MHC обоих классов. Действуя на дендритные или другие АПК, IFNy повышает число мембранных молекул MHC-I на их поверхности, что влечет за собой повышение числа мембранных молекул, несущих антигенный пептид, а следовательно увеличивает число взаимодействий с TCR и делает передачу сигнала более интенсивной. Аналогичным действием обладают интерфероны класса I, продуцируемые плазмоцитоидными дендритными клетками и макрофагами. IL-12, секретируемый макрофагами и дендритными клетками, усиливает экспрессию как молекул MHC, так и костимулирующих молекул. В результате повышения эффективности презентации CD8+ Т-клетки получают стимул, достаточный для индукции синтеза необходимого количества IL-2.
Роль Т-хелперов и IL-2 в ответе CD8 Т-клеток.Именно степень самообеспечения активированных CD8+ Т-клеток аутокринным ростовым фактором (IL-2)

Слайд 12Роль Т-хелперов и IL-2 в ответе CD8 Т-клеток.
Таким образом, хотя

CD8+ Т-клетки, вовлекаемые в цитотоксический иммунный ответ, способны действовать самостоятельно,

они могут нуждаться в помощи со стороны Т-хелперов, дендритных клеток и макрофагов. Прежде всего эта помощь состоит в обеспечении CD8+ Т-клеток ростовым фактором IL-2 для эффективной пролиферативной экспансии клонов, участвующих в иммунном ответе. В качестве ростового фактора для активированных CD8+ Т-клеток могут выступать некоторые другие цитокины (IL-7, IL-15, IL-4) или их комбинации. Трудно сказать, насколько велик вклад этих цитокинов в физиологических условиях развития цитотоксического иммунного ответа. В отсутствие IL-2 (например, при нокауте его гена) цитотоксический ответ ослабляется, но не очень сильно.
Пролиферативная экспансия клонов CD8+ Т-клеток длится 5—7 суток, за которые клетки проходят 6—8 делений. При вирусных инфекциях эти лимфоциты осуществляют 15—20 делений за несколько более длительный период. Интенсивность деления активированных CD8+ Т-клеток выше, чем любых других лимфоцитов, вовлекаемых в иммунный ответ. Пролиферация обеспечивает увеличение численности цитотоксических Т-клеток в 50 000 раз, чего достаточно для реализации их эффекторной функции. При острых вирусных инфекциях у мышей пик численности цитотоксических Т-лимфоцитов достигается уже на 7-е сутки, а к 15-м суткам их количество снижается.
Роль Т-хелперов и IL-2 в ответе CD8 Т-клеток.Таким образом, хотя CD8+ Т-клетки, вовлекаемые в цитотоксический иммунный ответ,

Слайд 13Цитотоксические Т-лимфоциты.
Как и в случае Т-хелперов, дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов начинается

в процессе их пролиферативной экспансии. Основа этого процесса — экспрессия

комплекса генов, кодирующих молекулы, которые обеспечивают реализацию цитотоксической функции, прежде всего белков перфоринового комплекса и Fas-лиганда. Дифференцировка слабо влияет на морфологию клетки. Цитотоксический Т-лимфоцит имеет несколько больший размер, чем наивный CD8+ Т-лимфоцит и, что особенно существенно, содержит в цитоплазме лизосомоподобные гранулы. В гранулах содержатся белки, участвующие в реализации цитолиза — перфорин, гранзимы, гранулизин, их мембраны несут белок CD107.
В процессе дифференцировки цитотоксических Т-лимфоцитов существенно изменяется экспрессия ими мембранных молекул. Для любых эффекторных Т-клеток (а также Т-клеток памяти) характерно изменение структуры мембранной молекулы CD45. Выше эта молекула упоминалась в связи с ее участием в активации Т-клеток. При дифференцировке Т-клеток в эффекторы и клетки памяти происходят изменения во внеклеточных доменах молекулы СD45. Внеклеточную часть этой очень большой молекулы кодируют 7 экзонов. Три из них (как и кодируемые ими домены с содержащимися в них эпитопами) обозначают буквами А, В и С. В наивных Т-клетках транскрибируемая мРНК транслируется в полном объеме и формируется белок, содержащий домены (и, соответственно, антигенные эпитопы) А, В и С.
Цитотоксические Т-лимфоциты.Как и в случае Т-хелперов, дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов начинается в процессе их пролиферативной экспансии. Основа этого

Слайд 14Цитотоксические Т-лимфоциты.
В процессе дифференцировки в эффекторные клетки происходит сплайсинг участков

РНК, кодируемых экзонами сначала А, затем В и, наконец, С.

Соответственно белковый продукт лишается доменов А, В и С. Продукт, содержащий все названные домены, обозначают как CD45RA (молекулярная масса — 220 кДа), промежуточные продукты — CD45RB и CD45RC (соответственно 200 кДа и 190 кДа), а продукт конечной модификации РНК, лишенный всех названных доменов, называют CD45R0 (180 кДа). Наивные Т-клетки экспрессируют CD45RA, эффекторные Т-клетки — различные переходные формы и CD45R0, Т-клетки памяти — только CD45R0.
Изменения затрагивают также комплекс мембранных молекул, определяющих направление миграции клеток. Молекулы, свойственные наивным Т-клеткам («рецептор хоминга» во вторичные лимфоидные органы CD62L, хемокиновый рецептор CCR7, направляющий клетки в Т-зоны), исчезают и заменяются другими. Эффекторные клетки приобретают ргинтегрины (в частности, VLA-4), а также — р7-интегрины (аЕР7-интегрин направляет миграцию в слизистые оболочки, а а4Р7-интегрин — только в их кишечный отдел). В ходе дифференцировки цитотоксических Т-лимфоцитов усиливается экспрессия ими р2-интегрина LFA-1 — функционально важной молекулы, обеспечивающей контакт с клеткой-мишенью. Этот интегрин впервые обнаружили именно на цитотоксических Т-лимфоцитах и его название — функциональный антиген лимфоцитов (Lymphocyte fuctional antigen) — отражает его роль в реализации киллерной функции Т-клеток. Хемокиновый рецептор CCR7 практически исчезает с поверхности Т-киллеров и заменяется рецепторами CCR4, CCR6 и других цитокинов, обусловливающих миграцию клеток не в лимфоидные органы, а в барьерные ткани и очаги воспаления.
Цитотоксические Т-лимфоциты.В процессе дифференцировки в эффекторные клетки происходит сплайсинг участков РНК, кодируемых экзонами сначала А, затем В

Слайд 15Иммунный Т-клеточный цитолиз.









Механизмы реализации цитотоксического эффекта через индукцию апоптоза.
Цитолиз клеток-мишеней

цитотоксическими Т-лимфоцитами осуществляется с использованием механизмов, практически идентичных тем, которые

реализуются при цитолизе, осуществляемом естественными киллерами. Цитолиз клеток Т-лимфоцитами происходит также в 4 этапа:
распознавание клетки-мишени;
формирование конъюгата киллера и клетки-мишени с их поляризацией;
экзоцитоз гранул (программирование лизиса);
индукция гибели клетки-мишени.
Распознавание цитотоксическим Т-лимфоцитом клетки-мишени осуществляется с участием практически тех же молекул, которые формируют иммунный синапс при презентации антигенного пептида АПК. Центральное событие при этом — распознавание комплекса антигенного пептида с молекулой MHC-I, осуществляемое TCR и корецептором CD8. Наиболее существенное отличие состоит в том, что клетки-мишени лишены костимулирующих молекул, и поэтому костимуляция при распознавании клетки-мишени отсутствует (см. рис.).
Иммунный Т-клеточный цитолиз.Механизмы реализации цитотоксического эффекта через индукцию апоптоза.Цитолиз клеток-мишеней цитотоксическими Т-лимфоцитами осуществляется с использованием механизмов, практически

Слайд 16Иммунный Т-клеточный цитолиз.
Как и при цитолизе, осуществляемом естественными киллерами, между

цитотоксическим Т-лимфоцитом и клеткой-мишенью формируется синапс, называемый цитолитическим. Формирование синапса

также происходит с участием мембранных рафтов. Прочность синапса определяют молекулы адгезии, локализованные вначале в центре синапса, а затем оттесняемые на периферию. Обычно при формировании синапса основную роль в адгезии играют молекулы в2-интегрина LFA-1 на Т-клетке и его рецептор ICAM-1 — на клетке-партнере. При взаимодействии цитотоксического Т-лимфоцита с клеткой-мишенью вовлечение этой пары молекул лимитируется экспрессией ICAM-1. Являясь активационной молекулой, ICAM-1 не всегда присутствует на клетках-мишенях. Однако в условиях трансформации (например, опухолевой) ICAM-1 экспрессируется на поверхности клетки. Более стабильно участие в формировании синапса молекул CD2 (на Т-клетке) и CD58 (на клетке-мишени), поскольку CD58 присутствует на большинстве клеток. Определенную роль в формировании синапса могут играть ргинтегрины, в частности VLA-4, которые появляются в ходе дифференцировки на поверхности цитотоксических Т-клеток. Центральная часть синапса, как обычно, занята молекулами, осуществляющими специфическое распознавание — TCR и CD8 на Т-клетке и MHC-I, несущей антигенный пептид, на клетке-мишени. Цитолитический синапс в данном случае ориентирован преимущественно на организацию цитолитического процесса. Происходит поляризация Т-клетки (как и клетки-мишени) и ориентация элементов ее цитоскелета (микротрубочек и микрофиламентов) на осуществление экзоцитоза. Одновременно происходит формирование в синапсе микрополости, в которую секретируются перфорин и гранзимы. Благодаря формированию центра, организующего микротрубочки (MTOS — Microtubule-organizing center), перфоринсодержа- щие гранулы перемещаются к мишени и освобождают свое содержимое в полость, сформированную в зоне контакта клеток.

Иммунный Т-клеточный цитолиз.Как и при цитолизе, осуществляемом естественными киллерами, между цитотоксическим Т-лимфоцитом и клеткой-мишенью формируется синапс, называемый

Слайд 17Иммунный Т-клеточный цитолиз.
Перфорин, поступающий в микрополость, в присутствии ионов Ca2+

изменяет свою конформацию: на поверхности молекулы экспонируются гидрофобные участки, позволяющие

перфорину внедриться в мембрану клетки-мишени, где он полимеризуется. Обычно возникает канал диаметром около 16 нм (10—20 нм), включающий 10—20 молекул перфорина. Через такие каналы в клетку проникает гранзим В, который, являясь протеазой хемотрипсинового типа, расщепляет внутриклеточные сериновые протеазы (каспазы), запуская тем самым механизм апоптоза клетки-мишени. Одна из его мишеней — исполнительная каспаза 3. Наиболее важным является действие гранзима В на фактор Bid, включающий митохондриальный путь апоптоза. Гранулизин способствует запуску апоптоза через сфингомиелиновый механизм. Этап проникновения в клетку-мишень ферментов, индуцирующих апоптоз, традиционно называют программированием лизиса. Этот термин подчеркивает, что клетка-мишень еще жива, но уже обречена: ее отсоединение от цитотоксического Т-лимфоцита не предотвращает лизис. После отделения от обреченной клетки-мишени цитотоксический Т-лимфоцит может совершить еще несколько цитолитических актов (феномен рециклинга Т-киллеров).
После реализации цитолиза по перфоринзависимому механизму на поверхности цитотоксического Т-лимфоцита остается метка в виде молекулы CD107 (LAMP — Lysosome-associated membrane protein) — белка, содержащегося в мембране цитотоксических гранул (и вообще лизосом). При экзоцитозе CD107 выносится на поверхность клетки и некоторое время присутствует в составе наружной мембраны. Благодаря этой метке удается определить численность цитотоксических Т-лимфоцитов (а также естественных киллеров), выполнивших свою функцию.
Иммунный Т-клеточный цитолиз.Перфорин, поступающий в микрополость, в присутствии ионов Ca2+ изменяет свою конформацию: на поверхности молекулы экспонируются

Слайд 18Fas-зависимый цитолиз.
Цитотоксические Т-лимфоциты используют еще один механизм контактного киллинга, причем

в большей степени, чем естественные киллеры. Его суть состоит в

передаче летального сигнала без экзоцитоза гранул — путем прямого контактного взаимодействия клеток, реализуемого через специализированные рецепторы и лиганды. При этом включается рецепторный механизм индукции апоптоза.
Реализация апоптотического механизма цитолиза клетки-мишени при действии цитотоксических Т-лимфоцитов происходит с участием Fas-лиганда, экспрессируемого Т-клеткой, и Fas-рецептора клетки-мишени. Наличие этого рецептора на поверхности клетки-мишени служит условием реализации данного механизма апоптоза. Fas-рецептор, относимый к активационным молекулам, присутствует на поверхности многих клеток человека и млекопитающих. Его экспрессии способствует инфицирование вирусом и опухолевая трансформация. Реже апоптоз клеток-мишеней вызывает TNFa при условии его распознавания рецептором I типа — TNFRI (р55). Этот вариант апоптоза больше характерен для CD4+ Т-клеток, в определенных обстоятельствах способных индуцировать программированную гибель клеток.
Fas-зависимый цитолиз.Цитотоксические Т-лимфоциты используют еще один механизм контактного киллинга, причем в большей степени, чем естественные киллеры. Его

Слайд 19Миграция клеток при цитотоксическом иммунном ответе.
Цитотоксический клеточный иммунный ответ участвует

преимущественно в защите от вирусных инфекций, а также от некоторых

одноклеточных патогенов (лямблии, трихомонады). Кроме того, ему принадлежит важная роль в противоопухолевой защите. Источником антигенов при этом служат ткани, пораженные внутриклеточными патогенами данного типа — чаще всего эпителий барьерных тканей (слизистой оболочки респираторного тракта) или солидных органов (например, печени). Отсюда дендритные клетки доставляют антигенные пептиды в лимфоидные органы, в типичном случае — в региональные лимфатические узлы. В Т-зонах этих органов (паракортикальных зонах лимфоузлов, параартериальных муфтах селезенки) антигены презентируются одновременно CD8+ и CD4+ Т-клеткам. Здесь же происходит пролиферативная экспансия клонов и дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов.
Благодаря смене мембранных молекул адгезии и хемокиновых рецепторов, о чем говорилось выше, цитотоксические Т-лимфоциты мигрируют в нелимфоидные ткани, преимущественно барьерные. В эпителии слизистой оболочки кишечника они составляют преобладающий клеточный тип.
Миграция клеток при цитотоксическом иммунном ответе.Цитотоксический клеточный иммунный ответ участвует преимущественно в защите от вирусных инфекций, а

Слайд 20Миграция клеток при цитотоксическом иммунном ответе.
В очагах инфицирования вирусами и

другими патогенами цитотоксические Т-лимфоциты реализуют иммунный цитолиз. Поскольку его основные

варианты сводятся к индукции апоптоза клеток-мишеней, которые удаляются путем фагоцитоза еще до их распада, цитолиз не сопровождается развитием воспалительной реакции и повреждением тканей.
Цитотоксические реакции, осуществляемые естественными киллерами и цитотоксическими Т-лимфоцитами, отличаются друг от друга в основном специфичностью цитолиза (Т-клетки атакуют клетки, презентирующие в составе MHC-I чужеродные пептиды). Таким образом, клетки адаптивного иммунитета используют эффекторную реакцию, сформировавшуюся в рамках врожденного иммунитета, проявляя при этом более высокую избирательность, прицельность действия. Другое приобретение адаптивного иммунитета — формирование иммунологической памяти, благодаря чему при повторном инфицировании тем же вирусом пораженные клетки устраняются быстрее и эффективнее.
Миграция клеток при цитотоксическом иммунном ответе.В очагах инфицирования вирусами и другими патогенами цитотоксические Т-лимфоциты реализуют иммунный цитолиз.

Слайд 21Миграция клеток при цитотоксическом иммунном ответе.
После успешного завершения цитотоксического иммунного

ответа происходит быстрая и радикальная ликвидация последствий реакции для самой

иммунной системы — устранение последствий интенсивной экспансии клонов цитотоксических Т-лимфоцитов, участвовавших в иммунном ответе. В течение нескольких дней после заверешения ответа 90—95% цитотоксических Т-лимфоцитов подвергается апоптозу. В то же время завершается формирование популяции CD8+ Т-клеток памяти, которые сами по себе лишены цитотоксической активности, но быстро приобретают ее при повторном распознавании специфического антигена.
Миграция клеток при цитотоксическом иммунном ответе.После успешного завершения цитотоксического иммунного ответа происходит быстрая и радикальная ликвидация последствий

Слайд 22Воспалительный Т-клеточный иммунный ответ.

Воспалительный Т-клеточный иммунный ответ.

Слайд 23Воспалительный Т-клеточный иммунный ответ.
Эта форма иммунного ответа предназначена для защиты

от внутриклеточных патогенов, локализующихся в цитоплазматических гранулах — микроорганизмов, фагоцитированных

клетками, но не разрушенных из-за недостатка адекватных эффекторных механизмов или их блокады патогенами. Типичные представители таких патогенов — различные виды микобактерий, а также многие простейшие (например, лейшмании, хламидии), риккетсии, плазмодии, грибы (кандиды) и др.
Воспалительный Т-клеточный иммунный ответ.Эта форма иммунного ответа предназначена для защиты от внутриклеточных патогенов, локализующихся в цитоплазматических гранулах

Слайд 24Воспалительный Т-клеточный иммунный ответ.






Схема развития клеточного иммунного ответа воспалительного типа.
Клеточный

иммунный ответ воспалительного типа осуществляется в 4 этапа (рис.).
Презентация дендритными

клетками антигена CD4+ Т-лимфоцитам, приводящая к их активации.
Развитие хелперных Т-лимфоцитов.
Презентация антигена макрофагами ранее сформировавшимся Т-хелперам, их взаимная активация и выделение цитокинов.
Активация цитолиза в фагосомах макрофагов.
Воспалительный Т-клеточный иммунный ответ.Схема развития клеточного иммунного ответа воспалительного типа.Клеточный иммунный ответ воспалительного типа осуществляется в 4

Слайд 25Воспалительный Т-клеточный иммунный ответ.
За реализацию этой формы защиты отвечают Thl-клетки

и макрофаги. Thl-клетки формируются на этапе запуска иммунного ответа и

отвечают за специфическую составляющую реакции (распознавание антигена и направление реакции на его носителя). Макрофаги выступают в качестве эффекторных клеток. Начальный этап реакции против внутриклеточных патогенов, локализованных в фаголизосомах, осуществляется так же, как при запуске любой формы иммунного ответа: дендритные клетки, захватившие патоген или его фрагмент, презентируют антигенный пептид CD4+ Т-клеткам, которые активируются, пролиферируют и дифференцируются в хелперные Т-лимфоциты. Уже на этапе распознавания антигена происходит ориентация дифференцировки CD4+ Т-лимфоцитов в хелперы Thl-типа, которая затем поддерживается цитокинами, продуцируемыми дендритными клетками — IL-12, IFNy.
Воспалительный Т-клеточный иммунный ответ.За реализацию этой формы защиты отвечают Thl-клетки и макрофаги. Thl-клетки формируются на этапе запуска

Слайд 26Активирующее взаимодействие Thl-клеток с макрофагами.
Этот этап характерен именно для воспалительного

иммунного ответа. Он состоит во взаимодействии специфических TM-клеток с макрофагами,

которые содержат на своей поверхности молекулы MHC-II, несущие пепидный фрагмент антигена. При взаимодействии формируется иммунный синапс. В результате генерируются активирующие сигналы, направленные как в ТЫ-клетку, так и в макрофаг. В TW-лимфоцит сигналы поступают через молекулы TCR/CD4 и CD28. В результате этой повторной стимуляции Т-клетки (первая стимуляция была вызвана презентацией антигена дендритной клеткой) происходит усиление выработки цитокинов, важных для реализации последующих событий (в частности IFNy и TNFa).
Стимуляция макрофага при взаимодействии с TW-клеткой реализуется с помощью двух механизмов (рис.). Один из них — контактный — через костимулирующую молекулу CD40, с которой связывается ее лиганд CD154. CD40 спонтанно экспрессируется макрофагами, тогда как ее лиганд появляется на поверхности TM-клеток в результате активации при формировании иммунного синапса. В передаче сигнала от молекулы CD40 участвуют адапторные факторы TRAF-1, TRAF-2, TRAF-6. В результате происходят активация фактора NF-kB и запуск Rac-зависимой ветви MAP-каскада, завершающейся формированием транскрипционного фактора с-Jun. Второй механизм активации опосредуется IFNy. При связывании этого цитокина с рецептором включается сигнальный путь, вовлекающий киназы Jak1 и Jak2, транскрипционный фактор STAT1, а также дополнительные пути с участием MAP-каскада.
Активирующее взаимодействие Thl-клеток с макрофагами.Этот этап характерен именно для воспалительного иммунного ответа. Он состоит во взаимодействии специфических

Слайд 27Активирующее взаимодействие Thl-клеток с макрофагами.







Активация макрофагов Т-хелперами. Показаны механизмы воздействия

Thl-клеток на макрофаги (контактный и опосредованный цитокинами), а также индуцируемые

Т-клетками проявления активации макрофагов.

Результат активации макрофагов — экспрессия многочисленных генов, приводящая к повышению содержания на поверхности клетки молекул MHC-I и особенно MHC-II, сборке NADPH-оксидазы, активации ферментов окислительного метаболизма. Наиболее специфичное проявление ответа макрофагов на стимулирующее действие IFNy — экспрессия гена индуцибельной NO-синтазы. Именно NO и его производные, такиекак пероксинитрит (ОО*NO), вызывают гибель микобактерий и других внутриклеточных патогенов, сохранявшихся и даже размножавшихся в фагосомах. Все эффекты IFNy, в том числе способность индуцировать образование NO-синтазы, усиливаются TNFa, продуцируемым как Th1- клетками, так и самими макрофагами. Эффективность действия цитокинов, вырабатываемых TM-клетками, существенно повышается в связи с сосредоточением их секреции в области контакта с макрофагами. Это, кроме того, уменьшает активацию посторонних клеток и их повреждение. Для обеспечения этой ориентированной секреции необходима поляризация клеток в ходе формирования иммунного синапса.

Активирующее взаимодействие Thl-клеток с макрофагами.Активация макрофагов Т-хелперами. Показаны механизмы воздействия Thl-клеток на макрофаги (контактный и опосредованный цитокинами),

Слайд 28Активирующее взаимодействие Thl-клеток с макрофагами.








Роль интерферона у в дифференцировке и

реализации функций Т-хелперов. Интерферон, продуцируемый клетками врожденного иммунитета, определяет направление

развития адаптивного иммунного ответа, в ходе которого он также секретируется Thl-клетками и активирует основные эффекторы воспалительной формы клеточного ответа — макрофаги

Особого внимания заслуживает взаимодействие цитокинов IL-12 и IFNy при воспалительном иммунном ответе (рис.). Экспрессия IL-12 в макрофагах индуцируется при связывании PAMP с TLR. Экспрессия гена IL12 — один из результатов сигнального пути, вовлекающего адапторный белок MyD88 и транскрипционный фактор NF-kB. IL-12 играет решающую роль в индукции дифференцировки TM-клеток и стимулирует выработку этими клетками IFNy, один из важнейших эффектов которого — усиление выработки макрофагами IL-12. Таким образом, эти цитокины вместе с рецепторами и сигнальными путями, ответственными за экспрессию их генов, образуют единую функциональную систему, которой принадлежит ключевая роль в реализации воспалительной формы клеточного иммунного ответа. Дефекты в любом звене этой системы приводят к развитию иммунодефицитов, сопровождающихся повышенной чувствительностью к микобактериям и другим патогенам, в ответ на которые вовлечены Т-клетки и макрофаги.

Активирующее взаимодействие Thl-клеток с макрофагами.Роль интерферона у в дифференцировке и реализации функций Т-хелперов. Интерферон, продуцируемый клетками врожденного

Слайд 29Воспалительная составляющая Thl-клеточного иммунного ответа.
В отличие от цитотоксического иммунного ответа,

не связанного очевидным образом с воспалительной реакцией, иммунный ответ, опосредованный

TW-клетками, полностью реализуется в ее рамках. Запуск ответа происходит по классической схеме. В очаге инфицирования (обычно в барьерных тканях) дендритные клетки поглощают патоген или его фрагмент и транспортируют его в региональный лимфатический узел или иные вторичные лимфоидные органы. Дифференцировавшиеся специфические ХЫ-клетки поступают в рециркуляцию. Подобно цитотоксическим Т-лимфоцитам, они утрачивают мембранные молекулы, направляющие их миграцию в лимфоидные органы (CD62L, CCR7) и приобретают обычные свойства эффекторных клеток, включая усиленную экспрессию мембранных интегринов (LFA-1, VLA-4) и рецепторов для хемокинов, секретируемых в очагах воспаления и барьерных тканях (для Thl-клеток — CXCR3, CCR5, CCR2 и др.).
Оказавшись в очагах инфицирования, Thl-клетки в кооперации с макрофагами осуществляют реакции, описанные выше. В результате взаимодействия этих клеток, особенно действия IFNy, происходит максимально выраженная активация макрофагов. Эта активация результативна с точки зрения защиты от внутриклеточных патогенов, но деструктивна для окружающих тканей. Активированные макрофаги выделяют весь спектр своих секреторных продуктов. Он включает разнообразные провоспалительные факторы и факторы бактерицидности. К последним относят активные формы кислорода, их галоидные производные, оксид азота и его дериваты, ферменты и т.д. Среда в окружении таких клеток закисляется. Поскольку контакт макрофагов с Thl-клетками к этому моменту прекращается, секреция уже не носит ориентированного характера. Выделяемые молекулы выступают как факторы внеклеточной микробицидности и одновременно вызывают повреждение окружающих нормальных клеток организма. Таким образом, продукты Th1-клеток дополнительно усиливают воспалительную реакцию, в то же время придавая ей специфичность в отношении конкретных возбудителей.
Воспалительная составляющая Thl-клеточного иммунного ответа.В отличие от цитотоксического иммунного ответа, не связанного очевидным образом с воспалительной реакцией,

Слайд 30Иммунное воспаление.
Вариант воспаления, реализуемый с участием Th1-клеток, называют иммунным воспалением,

а сам Th1-клеточный иммунный ответ носит название воспалительного клеточного иммунного

ответа. В рамках этой формы иммунного ответа особенно ярко проявляется соотношение факторов врожденного и адаптивного иммунитета: эффекторным механизмом служит типичная реакция врожденного иммунитета — фагоцитоз, однако он усиливается и приобретает специфичность в отношении конкретных антигенов благодаря вовлечению в реакцию клеток адаптивного иммунитета.
Иммунное воспаление.Вариант воспаления, реализуемый с участием Th1-клеток, называют иммунным воспалением, а сам Th1-клеточный иммунный ответ носит название

Слайд 31Гранулема.
При неэффективном клеточном ответе воспалительного типа, т.е. в случаях, когда

разрушения и переваривания внутриклеточных патогенов не происходит, формируется гранулема (рис.).

Гранулема представляет собой морфологическую структуру округлой формы, в центре которой расположены инфицированные макрофаги, а также клеточный детрит и патогены, освободившиеся в результате разрушения макрофагов. Вследствие слияния макрофагов образуются гигантские многоядерные клетки. Некоторые макрофаги претерпевают морфологические изменения, приобретая фенотип так называемых эпителиоидных клеток. Периферическая часть гранулемы образована активированными макрофагами, лишенными патогенов, и Т-лимфоцитами (преимущественно TM-клетками). Т-клетки постоянно перемещаются, причем эта подвижность важна для сохранения структурной целостности гранулемы. Формирование гранулемы сопряжено с деструкцией ткани и нарушением функционирования большого участка пораженных органов (например, легких при туберкулезе), что делает ее патологическим образованием. С другой стороны, гранулема представляет способ изоляции патогена, с уничтожением которого иммунная система не справляется, и в этом смысле выступает как защитное приспособление организма.
Гранулема.При неэффективном клеточном ответе воспалительного типа, т.е. в случаях, когда разрушения и переваривания внутриклеточных патогенов не происходит,

Обратная связь

Если не удалось найти и скачать доклад-презентацию, Вы можете заказать его на нашем сайте. Мы постараемся найти нужный Вам материал и отправим по электронной почте. Не стесняйтесь обращаться к нам, если у вас возникли вопросы или пожелания:

Email: Нажмите что бы посмотреть 

Что такое TheSlide.ru?

Это сайт презентации, докладов, проектов в PowerPoint. Здесь удобно  хранить и делиться своими презентациями с другими пользователями.


Для правообладателей

Яндекс.Метрика