Лекция 4 Лизосомные болезни

или изменению его структуры. 
Для данной группы заболеваний свойственно накопление гликогена

в органах и тканях. Гликогенозы относят к наследственным заболеваниям, вызванных нарушением активности ферментов, участвующих в обмене гликогена.

 Распространенность составляет 1:40000. 

ГЛИКОГЕНОЗЫ

генерализованную 

6 основных типов гликогенозов

поражает одинаково как мальчиков, так и девочек.
Наследование патологии аутосомно-рецессивное.
Характеризуется

недостатком или отсутствием фермента глюкозо-6-фосфатазы в печени и почках, вследствие чего гликоген не расщепляется и накапливается в этих органах. Организм удовлетворяет свои энергетические потребности путем усиления обмена жиров, что ведет к гиперлипидемии, жировой дегенерации печени, почек, ксантоматозу.

увеличение гликогена, гиперлипемия, гиперхолестеринемия, увеличение мочевой кислоты. Для подтверждения диагноза

проводят нагрузочные пробы с адреналином, глюкагоном, галактозой. 24-часовой контроль уровня глюкозы. То есть, питание должно содержать примерно 65-70% углеводов, 10-15% белка и 20-25% жира. Треть углеводов должна поступать в организм в течение ночи, то есть новорожденный ребенок может без ущерба для здоровья не получать углеводы лишь 3-4 часа в сутки.

лизосомах; гликоген не расщепляется из-за отсутствия кислой мальтазы. Симптомы Заболевания

появляются после рождения или через несколько недель. Дети апатичны, плохо едят, отмечается частая рвота. Рано развивается гепатомегалия.

На ЭКГ синусовая тахикардии, повышение зубца Р, отрицательный зубец Т,

высокий вольтаж. Часты повторные бронхиты, ателектазы, воспаление легких. Мышечный тонус резко снижен, вследствие чего заболевание может приобретать миопатические черты. При исследовании и сыворотке крови, находит увеличение мочевой кислоты, глютаминщавелевоуксусиой трансаминазы и альдолазы, и мышцах и печени дефицит альфа-1,4- гликозидазы. Пробы с глюкагоном и адреналином не изменены. Этот тип глекогеновой болезни прогностически наиболее неблагоприятный. Смерть наступает на 1-м году жизни от сердечной или дыхательной недостаточности, часто с присоединением аспирационной пневмонии. В настоящее время создан препарат Миозим (фирма "Genzyme") для фермент-заместительной терапии.

1:5400 новорожденных.
Амило-1,6-глюкозидаза участвует в метаболизме гликогена в точках ветвления

гликогенового «дерева». Фермент бифункционален:
1) с одной стороны, превращает лимит-декстрин в гликоген с наружными цепями нормальной длины и, 2) освобождает глюкозу путем гидролиза а-1,6-глюкозидной связи.
Недостаточность фермента нарушает гликогенолиз, что вызывает накопление в тканях молекул гликогена аномальной формы с укороченными наружными цепями. Также как и при гликогенозах 1 и 2 типов, при этом варианте заболевания нарушение гликогенолиза сопровождается гипогликемией, лактат-ацидозом, гиперкетонемией.

гепатомегалия

Проводится оно следующим образом:
● прием необходимого количества глюкозы в

виде сырого кукурузного крахмала в сочетании с диетой, содержащей достаточное количество белков и других питательных веществ, устраняет метаболические нарушения и задержку роста;
● больным с выраженной задержкой роста и тяжелой миопатией показано непрерывное ночное зондовое питание смесью, содержащей глюкозу, олигосахариды и аминокислоты, и частый прием богатой белком пищи в дневное время.

циррозом печени)
Наследственная болезнь, обусловленная недостаточностью ферментов, участвующих в обмене гликогена;

характеризуется нарушением структуры гликогена, недостаточным или избыточным накоплением его в различных органах и тканях.

Болезнь Андерсена возникает в результате мутаций гена микросомной амило-1,4:1,6-глюкантрансферазы, приводящих к ее недостаточности в печени, мышцах, лейкоцитах, эритроцитах и фибробластах.
Ген картирован на хромосоме 3р 12.
Тип наследования - аутосомно-рецессивный.

болезнь (гликогеноз V типа) - наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное снижением

активности мышечной фосфорилазы, в результате чего замедляется расщепление гликогена и происходит накопление его в мышцах. Проявления заболевания у детей становятся очевидными после незначительной физической нагрузки: возникают боль в мышцах, спазмы, быстрая утомляемость, слабость.
Иногда тонические сокращения мышц становятся генерализованными и приводят к общей скованности. Позднее развиваются мышечная дистрофия, сердечная недостаточность. В состоянии покоя дети кажутся здоровыми.

образованием глюкозо-1-фосфата. Нарушение этого механизма приводит к избыточному отложению гликогена

в печени. Согласно Герсу, гликогенозом VI типа является любой гликогеноз, при котором имеется нормальная активность амило-1,6-глюкозидазы и глюкозо-6-фосфатазы. Активность фосфорилаз резко снижена, иногда она нормальна, но никогда не обнаруживают полного ее отсутствия.
Это особенно важная группа гликогенозов, поскольку она составляет - всех случаев глюкогенозов.

роста, кукольное лицо, гиперлипемия, гипергликемия после внутривенного введения галактозы, повышенное

содержание гликогена в эритроцитах.

-галактозидазы А
Накопление глоботриаозилцерамида (GL-3) в эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов

и других тканей (в ганглионарных клетках, во многих типах клеток сердца, почек, глаз и т.д.)
Полисистемная манифестация
Конечная стадия обусловленна сосудистыми осложнениями (инсульт, инфаркт миокарда, почечная недостаточность)

Болезнь Фабри

А)
степень проявления клинических симптомов болезни не зависит от уровня остаточной

активности фермента
Проявления у женщин-гетерозигот (снижение активности фермента до 50%, минимальные клинические проявления)
Панэтническое
Заболевание поражает приблизительно 1 из 40,000 мужчин.

Наследственное заболевание

сыновьям
Наследственная модель

детям
Наследственная модель

систем:
Полисистемные проявления

почечными, кардиальными, или цереброваскулярными осложнениями в четвёртой или пятой декаде

жизни

Прогрессирующее,
угрожающее жизни заболевание

Фабри

или акропарастезии
Гипогидроз или ангидроз
Дистрофия роговицы и помутнение хрусталика
Сниженная толерантность к

жаре и холоду, перегрев при физической нагрузке
Поражение желудочно-кишечного тракта (боли животе, тошнота, рвота, диарея)

осложнения
Цереброваскулярные заболевания (ранний инсульт, преходящие ишемические приступы)
Кардиальная дисфункция (гипертрофия ЛЖ)

Смерть обычно наступает от почечной недостаточности, сердечных или цереброваскулярных заболеваний

Клинические симптомы

в местах растяжения кожи (суставы)
Возникают в подростковом возрасте
Могут быть удалены

с помощью аргонового лазера

в стенках сосудов роговицы
Не ведет к снижению зрения

фермента альфа-галактозидазы в плазме, лейкоцитах, или биопсия тканей
ДНК-диагностика (мутационный анализ

или анализ сцепления между генными локусами)

Диагностика

природы
Дифференциальный диагноз

роста”



Дифференциальный диагноз

диагноз

неправильный диагноз
Снижение активности -галактозидазы
плазма
лейкоциты
кожный лоскут
Повышение уровня GL-3 в плазме

или моче

Диагностика

из них скорее всего пациент с болезнью Фабри
Болезнь Фабри:
недостаточная

осведомленность

- Replagal ® (agalsidase alfa)
Генная терапия
замещение гена,

ответственного за функцию -GAL
Подавляющая субстрат терапия
Блокировка или подавление синтеза субстрата

Специфическая терапия

режим введения:
1 мг/кг

массы тела пациента
Каждые 2 недели
Время инфузии – не менее 2-х часов

дополнительных опасностей, связанных с длительной терапией.
Результаты терапии

сетчатке у больных, и американского невролога Бернарда Сакса описания клеточным

изменениям, сопровождающим болезнь.

Warren Tay (1843—1927)

Bernard Sachs (1858—1944)

GM2 ганглиозида.
Болезнь Тея-Сакса обусловлена мутационными поражениями гена, контролирующего синтез

α-субъединицы гексозаминидазы А.

При отсутствии данного фермента в лизосомах клеток накапливается субстрат реакции - GM2 ганглиозид, главным образом в центральной нервной системе, вызывая нарушения в функциях нейронов.

разрушаются и собираются вновь под действием ферментов.

так называемые «пенистые клетки», то есть клетки, набитые лизосомами.

уменьшается содержание липидов, происходит демиелинизация и разрушение многих аксонов

500 000 человек, Среди некоторых групп населения ее встречаемость заметно

выше:
Жителей Канады французского происхождения;
Представители американской этнической группы населения Кейджн;
Евреи ашкенази (примерно 1 случай на 6000 человек)
Около 3 % населения являются носителями болезни