Наследственные болезни

нарушением наследственного материала. Существуют разнообразные классификации наследственных болезней, которые широко

используются в клинике и в теоретических исследованиях; основные из них:
• по уровню нарушения генетического материала:
молекулярные (генные) болезни
хромосомные болезни;
• по способу наследования признака:
моногенные
полигенные (мультифакториальные)
Наследственные болезни наследуются не все, нельзя дословно воспринимать это название, часть из них появляется de novo.

последовательности ДНК —> изменение мРНК —> изменение белка (структурного или

белка-фермента) —> появление патологических признаков —> болезнь.
Энзимопатии могут возникать при нарушении всех видов обмена :
• углеводного — галактоземия, фруктозурия, полисахаридоз, муковисцидозы;
• аминокислотного — фенилкетонурия, алкаптонурия, тирозиноз;
• липидного — болезнь Тея-Сакса, гиперхолестеринемия;
• пуринового и пиримидинового — синдром Леша-Нихана;
• нуклеинового — прогерия;
• минерального — болезнь Вильсона-Коновалова (гепато-церебральная дегенерация), гипофосфатемия (витамин-D- резистентный рахит).
Описаны нарушения обмена гормонов, витаминов, дефекты ферментов эритроцитов и т. д.

мутацией гена РАН (пи эй эйч), он картирован (12q 22),

идентифицирован и секвенирован (определена последовательность нуклеотидов). Ген РАН относится к мозаичным генам и состоит из 13 экзонов и 12 интронов; он детерминирует синтез фермента фенилаланингидроксилазы — ФАГ.
Заболевание связано с нарушением обмена аминокислоты фенилаланина. В норме аминокислота фенилаланин превращается в аминокислоту тирозин, а тирозин — в пигмент меланин. Мутация гена вызывает уменьшение активности фермента ФАГ, в результате этого фенилаланин не полностью превращается в тирозин. Фенилаланин накапливается в крови и частично превращается в фенилпировиноградную кислоту (ФПК), которая выделяется с мочой и потом — от больных исходит «мышиный запах». ФПК является нейротропным ядом (нарушается формирование миелиновой оболочки вокруг аксонов ЦНС), поэтому у детей развивается повышенная возбудимость, тремор, судорожные эпилептиформные припадки, происходит нарушение высшей нервной деятельности, развивается тяжелая умственная отсталость.

ФПК в моче), микробиологическими (тест Гартри), молекулярно-генетическими и клиническим методами.

Предупреждение тяжелых последствий в развитии болезни базируется на диетотерапии: используются белковые гидролизаты с уменьшенным количеством фенилаланина и специаль-ные наборы продуктов (мед, орехи и др.). Лечение детей проводится до 7-10 лет, мозг взрослого человека устойчив к высоким концентрациям ФПК.
При нарушении активности фермента тирозиназы (мутация гена) не происходит превращение тирозина в меланин и возникает альбинизм. У больных наблюдаются слабая пигментация кожи, волос, радужной оболочки, изменения в почках, печени, селезенке.
В ряде случаев развивается алкаптонурия, причиной возникновения которой является генетический дефект фермента оксидазы; в результате этого гомогентизиновая кислота (промежуточный продукт обмена) не расщепляется полностью до воды и углекислого газа, что происходит в норме, а откладывается в соединительной ткани (цвет охры) и выводится с мочой (темная моча).
Данные заболевания наследуются по аутосомно-рецессивному типу, встречаются с относительно высокой частотой 1 : 10000, при частоте мутантного гена у гетерозигот в человеческих популяциях 1 : 50 (1 : 75).

исключение браков между гетерозиготами, а для этого - выявление гетерозигот

с использованием соответствующих методов.
В настоящее время проводится скрининг всех новорожденных на:
фенилкетонурию,
гипотиреоз,
муковисцидоз

— молекула ДНК.
Критерием функции гена является его экспрессия (синонимы:

дерепрессия, активация, работа, включение) в процессе реализации генетической информации:
ДНК —> РНК —> белок —> признак

По своему функциональному значению гены классифицируются
на структурные,
регуляторные
и гены-модуляторы.

кодирующие структуру белков (полипептидов),
гены II — структуру р-РНК, т-РНК.

Регуляторные гены координируют активность структурных генов на уровне клетки и на уровне организма в процессе онтогенеза, а также детерминируют синтез регуляторных белков (ген-регулятор лактозного оперона и ген TFM).
Регуляторные последовательности (промотор, оператор, терминатор, энхансер, элемент перед промотором), функции которых выявляются при взаимодействии со специфическими регуляторными белками.

экспрессии которых необходимы постоянно для жизнедеятельности любого типа клеток (гены

рРНК, тРНК, гены гистонов, гены тубулинов и др.),
и гены «роскоши» — тканеспецифические гены, обеспечивающие специализированные функции клеток, т. е. гены функционально активные только в определенных типах клеток и на определенных стадиях развития организма (гены глобина, инсулина, кристаллина, иммуноглобулинов (локус HLA) и др.

эукариот.
Гены в геноме могут располагаться одиночно (индивидуально от других

генов) или группироваться, образуя транскрипционные единицы,
- опероны (у прокариот)
- повторяющиеся гены, кластеры генов (у эукариот).

У прокариот основным типом организации генов являются опероны (нр., лактозный оперон кишечной палочки Е. coli).

претранскрипционный (спирализация и деспирализация хроматина, метилирование цитозинов в определенных сайтах

молекулы ДНК и др.),
транскрипционный (различная степень инициации процесса), посттранскрипционный (различные варианты процессинга, отбор в цитоплазме зрелых м-РНК для трансляции на рибосомах),
трансляционный (изменение интенсивности синтеза белка на стадии инициации),
посттрансляционный (после синтеза полипептида активация, инактивация или компартментализация молекул белка).

(мозаичные), наличие регуляторных последовательностей (энхансер, сайленсер и элемент перед промотором),

специфические последовательности промотора определяют особенности регуляции экспрессии генов на уровне транскрипции - сложная инициация транскрипции:
для «узнавания» промотора и присоединения к нему РНК-полимеразы необходимо образование стабильного транскрипционного комплекса (соединение ТАТА-бокса с ТАТА-фактором ТF2).
Регулирование скорости и интенсивности транскрипции:
регуляторные белки (сайт - специфические ДНК связывающие) взаимодействуют с короткими нуклеотидными последовательностями в области энхансера и элемента перед промотором.
Комбинационный эффект регуляторных белков(+ - )обеспечивает экспрессию гена. - наличие сплайсинга: (образование мРНК).
экзоны сплайсируются, сплайсинг катализируется сплайсосомами. Они узнают определенные последовательности интронов и удаляют их с образованием лассоподобных структур. В результате сплайсинга образуется мРНК, которая намного меньше, чем сам мозаичный ген.

одни и те же мутации могут возникать повторно.
Существуют различные классификации

мутаций:
• по уровню организации живого (молекулярный, клеточный, организменный, популяционный);
• по уровню организации наследственного материала (генные, хромосомные, геномные);
• по преимущественному проявлению в фенотипе (морфологи-ческие, физиологические, биохимические);
• по способу возникновения (спонтанные, индуцированные);
• по влиянию на жизнь организма (летальные, полулетальные);
• по типам клеток (соматические, генеративные);
• по локализации в клетке (ядерные и цитоплазматические).