Слайд 1Простагландины
Характеристика простагландинов
Биосинтез в организме
Ингибиторы
Синтетические производные
Физиологические функции
Роль в патологии
Слайд 2Характеристика ПГ
Простагландины – гидроксилированные продукты превращения полиненасыщенных жирных кислот
Состоят
из 20 атомов углерода, включают циклопентановое кольцо
Субстрат – арахидоновая кислота
Фермент
– циклооксигенза
ПГ действуют по типу местных гормонов
по аутокринному или паракринному механизму
Слайд 3Физиологическая активность простагландинов
Простагландины активны в низких концентрациях (10-9 М и
менее),
участвуют в поддержании гомеостаза организма
воздействуют на болевые
рецепторы,
регулируют иммунный ответ (PGE1),
Регулируют родовую деятельность (PGE2 стимулирует роды, PGF2α снижает секрецию прогестерона, необходимого для имплантации в матке оплодотворенной яйцеклетки), поддерживают в открытом состоянии грудной проток плода во время беременности,
вызывают сокращение (простагландины типа F) или расширение (простагландины типа Е) бронхов и трахеи,
усиливают воспалительную реакцию, вызванную ожогами или др. повреждениями
Слайд 4Кроме того, простагландины
Повышают температуру тела, оказывают седативное и транквилизирующее действие,
стимулируют секрецию ферментов поджелудочной железой, тормозят желудочную секрецию, способны опосредовать
и модулировать действие др. биологических стимулов
Могут действовать как синергисты или антагонисты. Баланс между уровнем простациклина PG12 (ингибирует агрегацию тромбоцитов, расширяет артерии) и тромбоцитарным ТХА2 (индуцирует агрегацию тромбоцитов, сужает артерии) - важный компонент гемостаза (поддерживает постоянный состав крови).
Простагландины типов A, J и D оказывают противовирусное действие, а простагландины типов J, D и их производные проявляют высокую противоопухолевую активность
Слайд 5Механизм действия простагландинов
Вследствие чрезвычайно быстрого распада в организме простагландины действуют,
в отличие от гормонов, вблизи места секреции.
Простагландины взаимодействуют со специфическими
рецепторами плазматических мембран, что приводит к изменению (увеличению или уменьшению) концентрации внутриклеточных циклических нуклеотидов
способны проникать через мембраны (включая гематоэнцефалический барьер) и связываться с внутриклеточными компонентами, влияя на синтез ДНК
индуцируют перенос катионов через мембраны, изменяя физиологическое состояние клеток.
Слайд 8Содержание ПГ
Семенная жидкость человека 213-240 мкг/мл
Семенная жидкость
барана
50 мкг/мл
Семенная жидкость лошади,
собаки, кролика 0,5 мкг/мл
Plexaure homomalla 260 мг/мл
выявлены и идентифицированы в головном мозге, легких, печени, почках, селезенке, эндометрии, тимусе, надпочечниках, поджелудочной железе, скелетных мышцах, радужной оболочке глаза
ПГЕ сыворотки крови
Здоровые 4,1 нг/мл
Ишемическая болезнь сердца 6,5 нг/мл
Гиперлипидемии 8,7 нг/мл
Слайд 9Органоспецифичность
PGI2 - эндотелиальные клетки сосудов и печени
ТxA2 - тромбоциты
PGD2
- мозг
PGF2α - матка
PGЕ2 - перитонеальные макрофаги
Слайд 10хронология
1930 - 40 годы Von Euler - cекрет простаты
1957 –
Bergström выделил из 7 т свежезамороженных семенных пузырьков барана (1
= 3-6 г)
1982 - Bergström, Samuelsson, Wein –Нобелевская премия за открытие простагландинов
Слайд 15Тромбоксаны, простациклины
ПГH2 превращается в тромбоксан А2 под действием тромбоксансинтетазы (полупериод
существования Тр А2 - 30 сек)
А2 - тромбоксан вызывает
сужение сосудов, мощную агрегацию тромбоцитов, тромбообразование, боль, отек.
Второй фермент - простациклинсинтетаза, превращает ПГH2 в простациклин (ПГI2, обладающий секундным полупериодом существования, но противоположными свойствами
Простациклин расширяет просвет сосудов и подавляет агрегацию тромбоцитов
Слайд 17PGH2 – синтаза (циклооксигеназа)
Димер – имеет 2 каталитических центра: циклооксигеназный
и пероксидазный
В активном центре:
циклооксигенагазы – тир 385
пероксидазы – гем
(простетическая группа)
ЦОГ-1 – конститутивный фермент
ЦОГ-2 – индуцируется при воспалении цитокинами
Оба типа ЦОГ катализируют включение О2 в арахидоновую кислоту и формирование пятичленного кольца с образованием нестабильного гидропероксипроизводного PG G2, а затем PG Н2
Дальнейшее превращение PG Н2 зависит от типа клеток: эндотелиоциты, тромбоциты или ГМК
Слайд 19 Ацетилсалициловая кислота
необратимо ингибирует циклооксигеназный центр путем ацетилирования сер 530
Ибупрофен,
ацетаминофен, индометацин действуют по конкурентному механизму, связываясь с активным центром
ЦОГ
Стероидные препараты индуцируют синтез белков – липокортинов, которые ингибируют активность фосфолипазы А2 и снижают синтез всех типов ПГ, так как препятствуют высвобождению арахидоновой кислоты для синтеза эйкозаноидов
Слайд 21Ацетилсалициловая кислота
в желудке угнетает образование ПГ, стимулирующих образование мукоидов,
защищающих слизистую оболочку от действия протеолитических ферментов
Продолжительный прием аспирина может
вызвать язвенную болезнь желудка и
12-перстной кишки
Слайд 22инактивация
ПГ инактивируются в печени путем окисления ОН-групп и восстановления двойных
связей в течение нескольких секунд после секреции
Дальность действия ограничена
Слайд 23Методы идентификации простагландинов и
их предшественников
Выделение образцов : патент №
1040544, 1966
Стабилизация образцов
Тестирование на изолированных органах
Тонкослойная хроматография
Газожидкостная хроматография
Масс-спектрометрия
Слайд 24Синтетические производные простагландинов
Недостатки: широкий спектр действия, краткосрочность
Метилпроизводные
PGE1 - простин Е,
вазо- и бронходилататор
PGF2α - простин F, стимулятор гладкой мускулатуры
матки, кишечника, бронхов
Слайд 25Препараты простагландинов
Используют в экспериментальной и клинической медицине для прерывания беременности
и для родовспоможения
В терапии язвы желудка, бронхиальной астмы и сердечно-сосудистых
заболеваний
Коррекции гемостаза, как антикоагулянты при операциях с искусственным кровообращением и при гемодиализе
Производные простагландинов используют для синхронизации полового цикла при искусственном осеменении в ветеринарии.
Слайд 26 Биологическое действие ПГ
Вызывают сокращение гладкой мускулатуры миометрия (ПГЕ1, ПГЕ2 могут
вызывать выкидыш).
ПГЕ и ПГА - сосудорасширяющие факторы местного действия,
повышают сосудистую проницаемость.
ПГ могут быть причиной развития бронхиальной астмы, гипертонической болезни, образования язв желудка, нарушений свертывания крови
Стимуляция освобождения ПГ из предшественников происходит при анафилактическом шоке, при ожогах, вызывая воспаление, повышение температуры, боль.
Слайд 27Фармакологические эффекты
В низких дозах ПГ оказывают успокаивающее действие,
в
более высоких - вызывают головную боль, приливы крови, покраснение лица,
могут привести к развитию ступорозного состояния.
Наблюдаются спазмы в животе и диарея.
В отдельных случаях ПГ значительно учащают дыхание.
Все явления исчезают через 15-30 мин после прекращения действия препарата.
Слайд 30Действие простагландинов на репродуктивные органы
Мужчины -
наличие ПГ в семенной
жидкости способствует зачатию
ПГ влияют на мускулатуру матки,
кровеносные сосуды, функцию фаллопиевых труб
У женщин –
в предменструальный период ПГ вызывают головные боли, тошноту, рвоту, колики в животе, диарею ( нарушения зрения, кожные высыпания, повышение температуры до 41º) Содержание ПГ повышается с 7,5 пкг/мл до 500 мкг/мл
(дефект 15–простагландиндегидрогеназы)
Слайд 31Простагландины
Участвуют в овуляции и нормальных родах
К моменту овуляции в
фолликулах резко возрастает содержание ПГF2α. ПГF2α способен усиливать сократительную деятельность
маточных труб и способствует переносу оплодотворенной яйцеклетки в полость матки. Недостаточность ПГF2α - этиологический фактор внематочной беременности.
ПГF2α и ПГЕ2 - прямое стимулирующее влияние на миометрий беременных и небеременных женщин. ПГF2α более активен на ранних, а ПГЕ2 - на поздних стадиях беременности.
Влияние препаратов ПГ более выражено при внутриматочном введении, чем при других способах введения.
Аналог ПГF2α - 15-метил-ПГF2α (простин F) - индуцирующее влияние при абортах на ранних сроках беременности.
Слайд 32Препараты
Динопростон - ПГЕ2 - для стимуляции родовой деятельности, прерывания беременности
Простенон
– для родовозбуждения. Гипотензивное действие (расширяет артериолы и венулы), усиливает
диурез. Бронходилататор.
Вазопростан – ПГЕ1, антиагрегант, расширяет сосуды, увеличивает кровоток, улучшает микроциркуляцию (при хронических облитерирующих заболеваниях артерий)
Динопрост - ПГФ2α - выраженное стимулирующее действие на мышцы матки. Стимулирует моторику кишечника. Применяется для расширения шейки матки, возбуждения и стимуляции родовой деятельности. Побочные действия – тошнота, рвота, диарея, бронхоспазм, повышение температуры
Метилдинопрост – более сильное и длительное действие
Слайд 34Роль ПГ в патологии
Желудочно-кишечная триада –
тошнота, рвота,
диарея
участвуют в воспалении за счет воздействия на тонус сосудов
(ПГЕ2 и ПГG2 продуцируются макрофагами) и сосудистые реакции при воспалении
Гипертермия - повышение температуры
ПГF2α - сокращает гладкие мышцы бронхов (приступы бронхиальной астмы)
Болевая реакция – головная боль, болезненность при парадонтозе
При дисменорее – тошнота, рвота, боль внизу живота, диарея, сопутствующие повышению тонуса и частоты маточных сокращений
Слайд 36Синтез тромбоксанов и простациклинов
Слайд 38 Лейко
триены
1. 15 - липоксигеназа
лейкотриен А – синтетаза
2. эпоксидгидролаза
3. глутатион-S- трансфераза
4. γ
- ГТП
5. глицинилтранспептидаза
-
Слайд 39Липоксигеназы
Действуют в 5-, 12- или 15- позиции арахидоновой кислоты
ПЯЛ →
5-липоксигеназа
тромбоциты → 12-липоксигеназа
эозионофилы → 15-липоксигеназа
В лейкоцитах и тучных клетках
5-ГПЭТЕ превращается в LT-A4
Слайд 41Лейкотриены
Предполагалось, что эти вещества содержатся только в лейкоцитах
Три из четырех
двойных связей представляют конъюгированные триены
Цифра 4 обозначает число двойных связей
Фельдберг
и Келлавей (40-е годы) обнаружили, что жидкость оттекающая от легких, перфузируемых раствором с ядом кобры, вызывает замедленное, но длительное сокращение отрезка кишки морской свинки
Смесь лейкотриенов была идентифицирована как «медленно реагирующая субстанция анафилаксии» (МРВ-А)
Слайд 42Источники образования лейкотриенов
Продуцентами LT и HETE являются нейтрофилы, эозинофилы, макрофаги,
тучные клетки, тромбоциты при взамодействии IgE со специфическим антигеном (аллергеном)
LTС4,
Д4 и Е4 возбуждают нервные клетки, вызывают сильное сокращение гладкой мускулатуры
LT В4 и HETE обладают хемотаксическими и хемокинетическими свойствами при воспалении, стимулируют секрецию слизи бронхами
Слайд 43Механизм действия лейкотриенов
ГПЭТЭ и лейкотриены увеличивают уровень кальция в клетках
– мишенях
Все эйкозаноиды, включая лейкотриены, влияют на конформацию G-белков
Связываясь
с Gs - стимулируют аденилатциклазу,
Связываясь с Gi – снижают активность аденилатциклазы
Слайд 44Роль в патологии
Бронхиальная астма
Вместе с гистамином лейкотриены относятся к медиаторам
ранней фазы аллергической реакции немедленного типа. В результате действия гистамина
возникает мгновенный и кратковременный бронхоспазм
лейкотриены вызывают отсроченный и более длительный бронхоспазм.
Слайд 45Аспириновая астма
Лейкотриены вызывают аспириновый бронхоспазм, возникающий при приёме неселективных НПВС:
аспирин и др
НПВС(ингибиторы ЦОГ) снижают синтез ПГ, на этом
фоне преобладающими станут лейкотриены.
Однако, активность фосфолипазы A2 остаётся неизменной, соответственно арахидоновой кислоты отщепляется от фосфолипидов цитоплазматической мембраны столько же, сколько и в норме. Если в физиологических условиях арахидоновая кислота равномерно распределялась, поступая на синтез и ПГ и ЛТ, то при ингибировании ЦОГ, она целиком и полностью будет поступать на синтез лейкотриенов.
ЛТC4, ЛТD4, ЛТE4 входят в комплекс МРСА, которая порождает бронхоспазм.
Слайд 47Изопростаны
Открыты в 90-х годах
Образуются при перекисном окислении арахидоновой кислоты
Присутствуют в
составе фосфолипидов мембран клеток
В большом количестве циркулируют в крови, экскретируются
с мочой
Слайд 48Изопростаны
стереоизомеры простагландинов, образуемые при окислении жирных кислот, в основном арахидоновой,
образуемые при окислении жирных кислот, в основном арахидоновой, в обход
циклооксигеназы
Используются в качестве индикаторов уровня окислительного стресса
Наиболее известны F2α – изопростаны: группа из 64 молекул, являющихся изомерами простагландина F2α.
Слайд 498 - F2α - изопростан
Преобладающим изопростаном является
8 – эпи –изопростан –F2α
Пероксинитрит способен активировать биосинтез тромбоксана и
окисление арахидоновой кислоты до
8- F2α - изопростана
Слайд 50Свойства изопростанов
Являются специфическими маркерами окислительного стресса
Биологически активны, являются медиаторами многих
патологических реакций
Стабильны и присутствуют во всех биологических жидкостях
Их содержание не
зависит от потребления пищевых липидов
Слайд 52литература
Простагландины / под ред. И.С. Ажгихина. - М.,Медицина, 1978
Биохимическая фармакология
/ под ред. .П.В. Сергеева. – М: Высшая школа. -
1982
Варфоломеев С. Д., Мевх А. Т., Простагландины - молекулярные биорегуляторы, М: 1985
