Слайд 1Слайд-лекция №31
Лекарственные взаимодействия основных групп кардиотропных препаратов
Слайд 2Виды взаимодействия лекарственных средств
Под взаимодействием лекарственных средств (ЛС) понимается изменение
фармакологического эффекта одного или нескольких ЛС при одновременном или последовательном
их применении.
1) фармацевтическое взаимодействие - до введения ЛС в организм;
2)фармакокинетическое взаимодействие - на различных уровнях движения ЛС в организме (всасывание, метаболизм в печени, связь с белками, распределение, выведение);
3) фармакодинамическое взаимодействие - на этапе взаимодействия ЛС с рецепторами (конкуренция за рецептор или изменение их чувствительности, влияние на нейромедиаторы).
Слайд 3Результат взаимодействий
В зависимости от конечного результата в клинических условиях различают
два варианта лекарственного взаимодействия: синергизм и антагонизм.
Синергизм – однонаправленное действие
двух и более лекарственных средств, обеспечивающее более высокий фармакологический эффект, чем действие каждого лекарственного препарата в отдельности.
Под антагонизмом - понимается такое взаимодействие ЛС, которое приводит к ослаблению или блокированию части или всех фармакологических свойств одного или нескольких ЛС.
Слайд 4Виды синергизма
В клинической практике различают следующие виды синергизма:
1.Сенситизирующее действие _
характеризуется тем, что один препарат, индифферентный по механизму действия, усиливает
действие другого (например, инсулин и глюкоза усиливают проникновение калия в клетку, назначение витамина С и препаратов железа увеличивает концентрацию последнего в плазме крови и т.д.)
2. Суммация действия – проявляется тем, что эффект комбинации равен сумме каждого из них без взаимного увеличения (например, назначение фуросемида и урегита при сердечной недостаточности, адебита и манинила при сахарном диабете).
3.Аддитивное действие - характеризуется тем, что фармакологический эффект комбинации больше, чем действие одного из компонентов, но меньше предполагаемого эффекта их суммы (например, сочетанное назначение фуросемида и тиазидов, нитроглицерина с бета-адреноблокаторами при ИБС, бета-адреностимуляторов и теофиллина при бронхиальной астме).
4.Потенцирование - характеризуется тем, что конечный эффект комбинации ЛС больше суммы эффектов каждого компонента комбинации (сочетание преднизолона и норадреналина при шоке; преднизолона и эуфиллина при астматическом статусе; каптоприла, бета-адреноблокаторов и нифедипина при вазоренальной гипертензии и т.д.)
Слайд 5Фармацевтическое взаимодействие
Фармацевтическое взаимодействие может начинаться еще до поступления лекарственных средств
в организм, как в месте введения лекарственных препаратов, так и
экстракорпорально - при совмещении ЛС в одной лекарственной форме.
Обычно фармацевтическое взаимодействие происходит в результате физико - химических реакций между препаратами (например, щелочи и кислоты, алкалоиды и азотные основания).
Слайд 6Фармацевтическое взамодействие примеры 1.
Наиболее часто указанное взаимодействие возникает при использовании
нерациональных прописей. Демонстративными примерами лекарственного взаимодействия такого типа являются реакции
взаимодействия при смешивании нескольких лекарственных средств в одном объеме перед парентеральным введением. Так, в щелочной среде распадается лактонное кольцо сердечных гликозидов, которые при этом значительно теряют свою активность.
Кислые растворы (растворы глюкозы, левулезы, фруктозы) не могут служить основой для разведения лекарственных средств со свойствами слабых кислот (сульфаниламиды, барбитураты, метициллин), так как при этих условиях они выпадают в осадок. В кислых растворах также нестабильны бензинпенициллин, ампициллин, гепарин, аминофиллин. В свою очередь, растворы глюкозы вполне пригодны для разведения норадреналина, который стабилен в кислой среде.
Раствор хлорида натрия имеет нейтральную реакцию и может быть использован для разведения большинства лекарственных средств, за исключением нестабильного в этой среде норадреналина. Барбитураты, дифенин, фенотиазины, амфотерицин, фуросемид, комплекс витаминов группы В не рекомендуют смешивать с растворами других лекарственных средств.
Слайд 7Фармацевтическое взамодействие примеры 2.
В связи с возможностью экстракорпорального химического взаимодействия
к растворам аминокислот и жировым эмульсиям не следует добавлять растворы
натрия гидрокарбоната и маннитола. При этом маннитол может кристаллизовываться.
В таблице 1 приведены примеры несовместимости лекарственных веществ в растворах.
Классическим примером физического взаимодействия ингредиентов лекарственной композиции служит взаимодействие так называемых эвтектических смесей. Условием их образования является сочетание веществ, обладающих высокими криоскопическими константами, с веществами, имеющими низкие температуры плавления. В результате происходит взаиморасплавление, и смесь порошков из твердых веществ превращается в непригодную для употребления влажную массу. Это свойство препаратов учитывается при выписывании в порошках аскорбиновой кислоты, ментола, бромкамфары, антипирина. Эвтектическим считается сочетание амидопирина с ацетилсалициловой кислотой и кофеин – бензоатом натрия, поэтому в известных таблетках ² Аскофен² амидопирин заменен фенацетином.
Слайд 8Фармацевтическое взамодействие примеры 3.
Фармацевтическое взаимодействие может обуславливать и значительные нарушения
всасывания лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте. Это происходит, когда одно
лекарственное средство связывается или становится нерастворимым под влиянием другого препарата, что обусловлено феноменом адсорбции с образованием стойких физико-химических комплексов. Данный феномен проявляется при изготовлении порошков из растений (листья, корни, корневища), обладающих высоким сорбционным потенциалом (Я.Б. Максимович, А.И. Гайденко, 1988).
Слайд 9Фармацевтическое взамодействие примеры 4.
Абсорбции тетрациклинов препятствуют препараты кальция. Алюминия гидрохлорид
и трисиликат магния ограничивают абсорбции дигоксина, аминазина. Ионообменные смолы (холестирамин)
отдают свои ионы хлора отдельным препаратам (дигоксин, дигитоксин, антикоагулянты непрямого действия, бутадион, ацетилсалициловая кислота), которые становятся нерастворимыми и выводятся через кишечник.
Угнетение всасывания тиреоидных гормонов (тироксина и трийодтиронина) под влиянием холестирамина иногда настолько выражено, что может приводить к возникновению гипотиреоидизма у больных, получающих указанные гормоны в качестве заместительной терапии.
В основе использования активированного угля для лечения отравлений также лежит процесс связывания молекул лекарственных веществ, однако в клинической практике необходимо учитывать, что адсорбция представляет обратимый процесс. Образующееся соединение непрочное, через 5-6 часов идет образование исходных продуктов, поэтому прореагировавший уголь с токсичными соединениями необходимо своевременно удалять из организма.
Слайд 10
Несовместимость лекарственных средств в инфузионных растворах
Слайд 11Несовместимость лекарственных средств в инфузионных растворах
Слайд 12Фармакокинетическое взаимодействие
Фармакокинетическое взаимодействие возникает в тех случаях, когда один лекарственный
препарат изменяет концентрацию в плазме крови другого лекарственного препарата за
счет изменения процессов адсорбции, распределения, связывания с белками, метаболизма и выведения.
Слайд 13Взаимодействие лекарственных средств при всасывании
Взаимодействие ЛС при всасывании в желудочно-кишечном
тракте происходит в любом его отделе, но чаще отмечается в
желудке или тонком кишечнике, характеризуясь изменением скорости и полноты всасывания ЛС.
Фармакокинетическое взаимодействие ЛС в желудочно-кишечном тракте может возникать при назначении препаратов, которые, во-первых, адсорбируют лекарство на своей поверхности, во-вторых, связываются с препаратом или образуют нерастворимые хелатные комплексы, в-третьих, изменяют рН желудка или моторику желудочно-кишечного тракта.
Слайд 14Взаимодействие между лекарственными препаратами и жидкостями
Установлено, что если принимать лекарственные
препараты с количеством жидкости не менее 200 мл, то их
адсорбция в кишечнике происходит значительно лучше по сравнению с приемом их в 25 мл жидкости. Этот факт объясняется тем, что растворенный в жидкости лекарственный препарат захватывает как бы большую площадь ворсинок и лучше адсорбируется на протяжении всего тонкого кишечника.
Слайд 15Взаимодействие лекарственных препаратов и пищи
Следующим фактором взаимодействия лекарственных препаратов является
их взаимодействие с пищей. В результате этого взаимодействия может наблюдаться
замедление, ускорение, либо нарушение всасывания лекарственного препарата.
Взаимодействие пищи с ЛС в желудочно-кишечном тракте - процесс многосторонний и неоднозначный.
Во-первых, пища может быть механическим барьером, препятствующим контакту ЛС с эпителием кишечника.
Во-вторых, пища, повышая кровоток через желудочно-кишечный тракт, способствует ускорению всасывания.
В-третьих, пища может вступать с ЛС во взаимодействие, образуя нерастворимые соединения. Так, молоко, молочные продукты и другие пищевые смеси, содержащие ионы кальция, магния, железа, могут связываться с тетрациклинами, нарушая их всасывание.
Слайд 16Взаимодействие лекарственных препаратов и пищи
Для большинства ЛС под действием пищи
характерно замедление всасывания в желудке. В частности, задержка опорожнения желудка
вследствие приема пищи приводит к уменьшению всасывания изониазида, леводопы, эритромицина. Особенно замедляют эвакуацию желудочного содержимого горячая, кислая, жирная, густая, чрезмерно соленая или сладкая пища, однако в некоторых случаях длительное нахождение ЛС в желудке способствует их более полному растворению, и после перехода химуса в тонкую кишку биодоступность некоторых лекарственных препаратов (нитрофураны, гипотиазид) повышается.
Прием пищи, увеличивая желудочную секрецию, может влиять на физико-химические свойства наполнителя. В частности, расщепление в кислой среде карбоната магния - наполнителя пирацетама - может ускорить всасывание последнего.
Слайд 17Взаимодействие лекарственных препаратов и пищи
Пища с высоким содержанием углеводов, жиров
или белков значительно снижает всасывание ампициллина, оксациллина, изониазида. В то
же время, указанный состав пищи способствует лучшему всасыванию гризеофульвина.
Необходимо учитывать, что в пищевой массе лучше растворяются ЛС с большой молекулярной массой (спиронолактон, нитрофураны, гризеофульвин).
Пища усиливает секрецию желчных кислот, в результате чего улучшаются растворимость, а, следовательно, и абсорбция жирорастворимых ЛС (карбамазепина, спиронолактона, неодикумарина).
Замедление адсорбции может быть обусловлено тем, что ЛС, смешиваясь с пищей, медленно продвигаются с химусом по кишечнику, всасываясь постепенно. К таким препаратам относятся дигоксин, парацетамол, изосорбид динитрат, фуросемид, сульфазин, фенобарбитал, эритромицин.
Слайд 18Взаимодействие лекарственных препаратов и пищи
К лекарственным препаратам, адсорбция которых уменьшается,
если их принимают после еды, относятся ампицилин, феноксиметилпенициллин, тетрациклин, напроксен,
метациклин, аспирин, каптоприл, доксициклин. Одной из причин снижения адсорбции для ЛС, имеющих кислую рН, является то, что попадая в кишечник в момент пищеварения, они инактивируются в его щелочной среде. Наконец, имеется ряд препаратов, на адсорбцию которых прием пищи не влияет.
Слайд 19Влияние пищи на всасывание лекарственных средств.
Слайд 20Фармакодинамическое взаимодействие
Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств может возникать на различных уровнях
регуляции.
Так, фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств в форме конкуренции за рецептор
нередко отмечается между лекарственными препаратами однонаправленного (агонисты) и противоположного (антагонисты) действия. Такой вариант лекарственного взаимодействия может возникнуть между b -адреноблокатором пропранололом и b -адреномиметиком изадрином, a -адреноблокатором празозином и a -адреноблокатором норадреналином.
Конкурентный антагонизм отмечается также при совместном назначении симпатолитиков и симпатомиметиков.
Слайд 21Фармакодинамическое взаимодействие
Примером может служить одновременное или последовательное назначение альфа-адреноблокаторов и
норадреналина. На фоне блокады альфа-рецепторов, вызванной фентоламином, адреналин вызывает либо
незначительный гипертензивный эффект, либо парадоксальное снижение АД. При этом возможно потенцирование прессорного действия адреналина за счет усиления влияния на a -адренорецепторы на фоне блокады b 1- и b 2-адренорецепторов.
Слайд 22Фармакодинамическое взаимодействие
Необходимо учитывать, что рецепторы могут изменять свою чувствительность (десенситизация).
Понижение ее бывает гомологической или гетерологической.
Так, гомологическую десенситизацию вызывают
агонисты бета-адренорецепторов, приводя к исчезновению чувствительности к медиатору.
Доказано, что стимуляция альфа-адренорецепторов одним препаратом ведет к снижению чувствительности рецепторов на 50% к другим препаратам. Например, стимуляция норадреналином понижает чувствительность альфа-адренорецепторов к эфедрину и адреналину.
Второй тип десенситизации - гетерологическая, при которой десенситизация рецептора наблюдается при действии одного препарата и приводит к потере чувствительности рецептора к другим медиаторам, действующим на аденилатциклазу. Классическим примером гетерологической десенситизации является понижение чувствительности бета-адренорецепторов при длительном применении антидепрессантов с уменьшением их ответа на введение бета-адреностимуляторов.
Слайд 23Фармакодинамическое взаимодействие
В свою очередь тиреоидные гормоны модулируют эффекты агонистов бета-рецепторов
в печени, жировой ткани, сердце, а сочетанное их применение с
препаратами, стимулирующими бета-адренорецепторы, усиливает действие последних.
Изменение кинетики лекарственного препарата на уровне рецепторов происходит в области специфического рецептора при влиянии одного препарата на местный метаболизм другого. При этом на уровне рецептора одно ЛС может вызывать изменение активного транспорта либо местного метаболизма, нарушая связь с неактивными участками ткани другого ЛС.
Одним из наиболее демонстративных клинических примеров является ослабление гипотензивного эффекта гуанетидина под влиянием трициклических антидепрессантов. Другим примером может служить усиление аналгезии при сочетании сосудосуживающих средств и местных анестетиков.
Слайд 24Фармакодинамическое взаимодействие
Одним из видов фармакодинамического взаимодействия является нарушение одним ЛС
метаболических превращений медиатора, участвующего в действии другого препарата. Например, взаимодействие
резерпина и ингибиторов моноаминоксидазы. Резерпин приводит к истощению запаса катехоламинов, разрушающихся моноаминоксидазой. В свою очередь, блокаторы моноаминоксидазы, подавляя разрушение катехоламинов, увеличивают их концентрацию, что приводит к повышению АД.
Слайд 25Взаимодействие лекарственных веществ, способное вызвать усиление нежелательного эффекта 1.
Слайд 26Взаимодействие лекарственных веществ, способное вызвать усиление нежелательного эффекта 2.
Слайд 27Взаимодействие лекарственных веществ, способное вызвать усиление нежелательного эффекта 3.
Слайд 28Центральные альфа-стимуляторы
Гипотензивный эффект клофелина возрастает при его комбинации с диуретиками,
гидралазином (апрессином)), празозином, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, что может быть использовано
при недостаточной эффективности предшествующей монотерапии.
Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении клофелина и нифедипина, поскольку возможно резкое снижение артериального давления.
Усиление депрессивного действия клофелина отмечается при его сочетании с психотропными средствами, включая сульпирид (эглонил), пипортил, седативные и снотворные средства.
Не рекомендуется одновременное назначение клофелина с допегитом в связи с их влиянием на центральную нервную систему. При этом у больного могут возникать бессоница, галлюцинации, ночные кошмары.
Слайд 29Реакции лекарственного взаимодействия центральных
a -стимуляторов 1
Слайд 30Реакции лекарственного взаимодействия центральных
a -стимуляторов 2
Слайд 31Реакции лекарственного взаимодействия центральных
a -стимуляторов 3
Слайд 32Реакции лекарственного взаимодействия центральных
a -стимуляторов 4
Слайд 33Альфа-адреноблокаторы
При рассмотрении вопросов комбинированного назначения лекарственных средств данной группы отмечено
потенцирование гипотензивного эффекта альфа-адреноблокаторов при их сочетании с ингибиторами ангиотензинпревращающего
фермента, антагонистами кальция, бета-адреноблокаторами, диуретиками.
Принципиальное значение для результатов лекарственного взаимодействия альфа-адреноблокаторов имеет реакция со стороны частоты сердечных сокращений.
Так, при одновременном назначении празозина с нифедипином и гидралазином (апрессином) возможно возникновение тахикардии, что может приводить к учащению приступов стенокардии, особенно у лиц пожилого возраста.
Более эффективной и рациональной фармакотерапии способствует сочетание празозина с бета-адреноблокаторами, верапамилом и клофелином, поскольку они оказывают взаимное нивелируюшее влияние на частоту сердечных сокращений.
Слайд 34Альфа-адреноблокаторы
При комбинированном применении празозина и нифедипина, особенно у больных с
церебральным атеросклерозом, возможно ухудшение церебрального кровотока.
Данный побочный эффект комплексной
терапии может быть своевременно диагностирован при проведении у пациента реоэнцефалографического обследования.
Одновременное назначение празозина и верапамила может приводить к фармакокинетическому взаимодействию.
Верапамил вызывает повышение концентрации празозина в плазме крови с увеличением риска побочного действия празозина, включая расстройство функции кишечника, сухость во рту, кожные проявления.
Слайд 35Альфа-адреноблокаторы
Реакции лекарственного взаимодействия неселективного a -адреноблокатора пирроксана имеют важное клиническое
значение при его сочетании с нифедипином, гидралазином, миноксидилом, поскольку вызывают
тахикардию с ухудшением клинического течения стенокардии.
Для сравнительно нового препарата из группы a -адреноблокаторов - доксазозина (кардура, тонокардин) - реакции лекарственного взаимодействия изучены недостаточно.
Фармакокинетическими исследованиями установлено, что значительная часть препарата связывается с белками плазмы. При этом он, как было показано in vitro, не оказывает влияния на связываемость с белками плазмы других препаратов (дигоксин, фенитоин, варфарин, индометацин).
При фармакотерапии артериальной гипертонии эффективность клинического применения доксазозина повышают диуретики.
Слайд 36Реакции лекарственного взаимодействия альфа-адреноблокаторов.
Слайд 37Антагонисты кальция
На этапе всасывания в желудочно-кишечном тракте отмечено снижение абсорбции
нифедипина при его сочетании с омепразолом (омезом), чего не описано
для других препаратов группы.
Конкурентные взаимоотношения антагонистов кальция за связи с белками плазмы отмечены для верапамила. При этом сочетание верапамила с салицилатами, сульфинпиразоном приводят к увеличению свободной фракции верапамила. Это, в свою очередь, потенцирует фармакологическое действие препарата и увеличивает риск его побочных реакций.
Значительное место в формировании реакций лекарственного взаимодействия антагонистов кальция занимает состояние активности микросомальных ферментов печени, поскольку это влияет на процессы биотрансформации препаратов группы. Усиление метаболизма в печени описано для верапамила, исрадипина при совместном приеме с индукторами микросомальных ферментов (фенобарбиталом, рифампицином). В частности, рифампицин в суточной дозе 60 мг полностью нарушает биодоступность верапамила, принятого внутрь в суточной дозе до 120 мг, но практически не влияет на биодоступность верапамила, вводимого внутривенно.
Слайд 38Антагонисты кальция
Снижение процессов биотрансформации для большинства препаратов группы антагонистов кальция
(верапамила, дилтиазема, исрадипина, лацидипина, никардипина, нимодипина, нисолдипина, нитрендипина, нифедипина) отмечено
при их совместном назначении с ингибиторами микросомальных ферментов печени (циметидином, хлорпромазином и др.). Это приводит к увеличению концентрации препаратов в крови и повышению риска их побочного действия. Как исключение, реакции лекарственного взаимодействия отсутствуют при назначении на фоне ингибитора микросомальных ферментов циметидина антагониста кальция третьего поколения - препарата амлодипин (норваск), что делает данную комбинацию препаратов наиболее безопасной.
Слайд 39Антагонисты кальция
Особенностью фармакологического действия верапамила, дилтиазема, никардипина является их ингибирующее
влияние на активность ферментов лекарственного метаболизма в печени. Это ведет
к снижению биотранформации препаратов других фармакологических групп с повышением риска их побочного действия. Так, одновременное назначение верапамила, дилтиазема, никардипина с циклоспорином (сандиммуном) увеличивает концентрацию последнего в плазме крови с повышением токсичности циклоспорина. Это может проявиться нарушением функции почек, печени, желудочно-кишечного тракта, тромбоцитопенией, гиперплазией десен.
Дилтиазем и верапамил способствуют увеличению концентрации карбамазепина (финлепсина) в плазме крови с токсическим поражением нервной системы (головокружение, головная боль, атаксия, диплопия). В свою очередь, карбамазепин увеличивает клиренс антагонистов кальция и уменьшает их фармакологический эффект.
Ослабление гипотензивного действия антагонистов кальция могут вызывать препараты группы НПВС в связи с подавлением синтеза простагландинов в почках и задержкой ионов натрия и воды в организме.
Слайд 40Антагонисты кальция
Снижение реакции организма на прием антагонистов кальция также отмечено
на фоне гиперкальциемии, вызванной приемом препаратов кальция.
В свою очередь, комбинированное
назначение антагонистов кальция с диуретиками, нитратами, ингибиторами АПФ, фентанилом, периферическими вазодилататорами (молсидомином, гидралазином) потенцирует гипотензивный эффект препаратов. Особенно выраженный сосудорасширяющий эффект в сочетании с тахикардией отмечен при сочетании нифедипина с альфа-адреноблокаторами (празозином, пирроксаном) и периферическими вазодилятаторами (молсидомином, гидралазином), что требует мониторирования эффекта и своевременной коррекции дозы антагонистов кальция.
Особую осторожность следует соблюдать при сочетании антагонистов кальция, особенно верапамила и дилтиазема, с бета-адреноблокаторами в связи с угнетением сократимости миокарда и возможностью развития брадикардии и атриовентрикулярной блокады.
Слайд 41Антагонисты кальция
Кардиодепрессивный эффект антагонистов кальция повышается при сочетании верапамила, дилтиазема
с дизопирамидом (ритмиленом), хинидином, пропафеноном (ритмонормом), которые сами оказывают отрицательное
инотропное действие. Описаны единичные случаи отека легких при комбинированном назначении верапамила и хинидина у больных с гипертрофической кардиомиопатией. Потенцирование кардиодепрессивного эффекта дилтиазема также отмечено при сочетании препарата со средствами для наркоза (галотаном и др.).
Слайд 42Антагонисты кальция
Неблагоприятной можно назвать и комбинацию антагонистов кальция, особенно верапамила
и дилтиазема, с амиодароном (кордароном), которая может приводить к развитию
синусовой брадикардии и замедлению атриовентрикулярной проводимости.
Сложные реакции фармакокинетического взаимодействия возникают при комбинации антагонистов кальция с сердечными гликозидами, что приводит к увеличению концентрации в крови дигоксина, дигитоксина, ацетилдигоксина с повышением риска гликозидной интоксикации.
Сочетание с антагонистами кальция может увеличивать и пролонгировать эффект миорелаксантов (ардуан), повышать нейротоксичность препаратов лития. Одновременное назначение нимодипина (нимотопа) с антибиотиками группы цефалоспоринов усиливает нефротоксичность последних.
В заключении необходимо отметить, что для препаратов группы антагонистов кальция, особенно второго и третьего поколения, многие реакции лекарственного взаимодействия еще требуют уточнения, поэтому в клинической практике следует соблюдать осторожность при проведении комплексной терапии с назначением лекарственных средств данной фармакологической группы и проводить своевременный контроль как основного, так и побочного действия.
Слайд 57Периферические вазодилататоры
Реакции лекарственного взаимодействия артериального вазодилятатора гидралазина (апрессина) при сочетании
с препаратами других фармакологических групп в основном проявляются потенцированием гипотензивного
действия. Это отмечается при сочетании гидралазина (апрессина) с ингибиторами ангиотезинпревращающего фермента, диуретиками, метилдопой (допегитом).
Слайд 58Периферические вазодилататоры
Рациональной является комбинация гидралазина (апрессина) с бета-адреноблокаторами, резерпином, клофелином,
поскольку при взаимном потенцировании антигипертезивного действия позволяет одновременно уменьшать тахикардию,
вызываемую приемом артериального вазодилятатора гидралазина.
Одновременное назначение гидралазина с пропранололом может приводить к фармакокинетическому взаимодействию, увеличивая биодоступность пропранолола и повышая риск его побочного действия.
Слайд 59Периферические вазодилататоры
Возможность резкого снижения артериального давления с развитием коллаптоидной реакции
необходимо учитывать при сочетании нитратов с артериальными вазодилататорами (гидралазином, миноксидилом),
антиаритмическими препаратами (новокаинамидом, хинидином), трициклическими антидепрессантами (азафеном, амитриптилином, имипрамином и др.). Усиление сосудорасширяющего и гипотензивного действия нитратов наблюдается при комбинированной фармакотерапии с альфа1-адреноблокатором празозином и бета-адреномиметиками (изадрином, оксифедрином).
С позиции коррекции побочного действия нитратов благоприятным является сочетание препаратов с бета-адреноблокаторами, верапамилом, дилтиаземом, поскольку противоположное влияние препаратов на частоту сердечных сокращений нивелирует тахикардию, вызываемую нитратами.
Слайд 60Периферические вазодилататоры
Снижение терапевтической эффективности нитратов отмечено при их сочетании с
альфа-адреномиметиками (норадреналином, мезатоном), М-холиноблокаторами (атропином), которые, увеличивая частоту сердечных сокращений,
повышают потребность сердца в кислороде.
Реакции лекарственного взаимодействия для нитратов имеют еще одну важную особенность – это решение вопроса о преодолении толерантности к нитратам. Данным свойством обладают препараты – донаторы SH-групп (метионин, N-ацетилцистеин, флюимуцил), при совместном назначении с которыми клиническая эффективность применения нитратов возрастает. При быстром возникновении толерантности к нитратам в клинической практике рекомендуется назначение молсидомина (сиднофарма).
Слайд 63Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
Фармакокинетическое взаимодействие ингибиторов АПФ отмечается уже на этапе
их всасывания в желудочно-кишечном тракте. При этом адсорбция препаратов снижается
при их сочетании с антацидами.
На этапе биотрансформации в печени возможно уменьшение биодоступности спираприла при одновременном назначении с индуктором микросомальных ферментов печени рифампицином. В свою очередь, спираприл может уменьшать на 30% биодоступность одного из антагонистов кальция - никардипина.
Гипотензивное действие ингибиторов АПФ может потенцироваться при комбинированном назначении с антагонистами кальция, бета-адреноблокаторами, симпатолитиками, периферическими вазодилататорами.
В клинических условиях следует помнить об опасности возникновения ортостатической реакции при одновременном применении ингибиторов АПФ с празозином, миноксидилом, гидралазином. Чтобы избежать осложнений комплексной терапии, у больного необходимо проводить мониторирование показателей артериального давления и своевременно коррегировать дозы назначаемых препаратов.
Слайд 64Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
Усиление гипотензивного эффекта периндоприла (престариума) вызывают нейролептики, а
эналаприла (ренитека, эднита) - наркотические анальгетики. В свою очередь, ослабление
гипотензивного действия ингибиторов АПФ отмечено на фоне приема НПВС и эстрогенов, вызывающих в организме задержку натрия и воды.
Клиническое значение имеет свойство ингибиторов АПФ (каптоприла, лизиноприла, рамиприла, эналаприла) увеличивать в плазме крови концентрацию дигоксина, что может потенцировать его терапевтическое действие и повышать риск гликозидной интоксикации.
Препараты группы ингибиторов АПФ снижают клиренс препаратов лития, усиливая нейротоксичность последних. Кроме того, ингибиторы АПФ способствуют усилению гипогликемического действия глибенкламида (манинила) и повышают риск появления лейкопении у больных, принимающих иммунодепрессанты, аллопуринол, новокаинамид. Эта особенность комбинированной терапии ингибиторов АПФ с вышеперечисленными препаратами других фармакологических групп предполагает необходимость своевременного контроля показателей крови.
Слайд 65Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
Нерациональной считается комбинация ингибиторов АПФ с препаратами калия
и калийсберегающими диуретиками в связи с возможностью развития гиперкалиемии. Для
более безопасной фармакотерапии ингибиторами АПФ, особенно у лиц с нарушениями водно-электролитного обмена, необходимо исходное определение уровня калия в крови.
Требуется также соблюдать осторожность при назначении ингибиторов АПФ на фоне петлевых и тиазидных диуретиков, поскольку у больных с дефицитом натрия и гиповолемией возможно развитие выраженного "эффекта первой дозы" с резким снижением артериального давления на первый прием препаратов.
В заключение необходимо отметить перспективность комплексной фармакотерапии каптоприла с нитратами для повышения эффективности терапевтического применения нитратов. Это имеет важное клиническое значение для преодоления толерантности к нитратам.
Слайд 66Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
Слайд 67Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
Слайд 68Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
Слайд 69Сердечные гликозиды
Реакции лекарственного взаимодействия сердечных гликозидов наблюдаются уже на этапах
фармакокинетического превращения препаратов. Так, снижение абсорбции сердечных гликозидов в желудочно-кишечном
тракте вызывают одновременно принимаемые антациды, активированный уголь, ионообменные смолы (холестирамин).
Ускорение пассажа сердечных гликозидов наблюдается при одновременном назначении метоклопрамида (церукал). Энтеральную резорбцию дигоксина и дигитоксина ограничивают слабительные средства.
Клиренс сердечных гликозидов возрастает при их одновременном приеме с периферическим вазодилататором гидралазином (апрессин).
Все вышеперечисленные реакции фармакокинетического взаимодействия ведут к снижению концентрации сердечных гликозидов в крови и уменьшению их фармакологического действия.
Слайд 70Сердечные гликозиды
В свою очередь, усиление клинического эффекта при назначении сердечных
гликозидов возможно при их одновременном приеме с хинидином, верапамилом, амиодароном,
увеличивающими концентрацию гликозидов в крови.
Вытеснение сердечных гликозидов из их связи с белками крови вызывают препараты группы НПВС, сульфаниламиды, которые способствуют возрастанию свободной фракции гликозидов в крови и усилению их фармакологического эффекта.
Значительную роль в формировании реакций лекарственного взаимодействия сердечных гликозидов имеет состояние функции печени. Препараты, повышающие активность микросомальных ферментов печени (рифампицин, дифенин, барбитураты, верошпирон) усиливают в печени биотрансформацию сердечных гликозидов, тогда как препараты, угнетающие ферменты печени (циметидин, допегит и др.), снижают метаболизм сердечных гликозидов и увеличивают риск гликозидной интоксикации.
Слайд 71Сердечные гликозиды
При проведении комбинированной терапии необходимо учитывать, что риск гликозидной
интоксикации возрастает при сочетании сердечных гликозидов с тиазидными (гипотиазид) и
петлевыми (фуросемид, урегит) диуретиками, ингибитором карбоангидразы (диакарб), кортикостероидами, которые при курсовой терапии вызывают в организме гипокалиемию.
Помимо гипокалиемии, тиазидные диуретики также вызывают в организме гиперкальциемию, что может потенцировать возможные нарушения ритма при фармакотерапии сердечными гликозидами.
Увеличение токсических эффектов сердечных гликозидов отмечено при сочетании с амфотерицином В. Напротив, комбинированная терапия сердечных гликозидов с витамином Е ограничивает их токсичность и способствует кардиотоническому действию сердечных гликозидов.
Слайд 72Сердечные гликозиды
Реакции лекарственного взаимодействия сердечных гликозидов включают возможность потенцирования отдельных
фармакодинамических эффектов. Так, усиление положительного батмотропного действия сердечных гликозидов с
повышением риска развития нарушений ритма отмечается при их сочетании с b -адреномиметиками (адреналином, астмопентом, изадрином и др.) и ксантиновыми производными (теофиллином, эуфиллином).
Выраженный отрицательный дромотропный и хронотропный эффект с замедлением атриовентрикулярной проводимости наблюдается при сочетании сердечных гликозидов с b -адреноблокаторами, резерпином, препаратами калия.
Клинический интерес представляют реакции лекарственного взаимодействия отдельных препаратов группы сердечных гликозидов. В частности, в литературе описаны реакции лекарственного взаимодействия дигоксина, обусловленные влиянием препаратов других групп на фармакокинетику препарата: увеличение концентрации дигоксина в крови на 10 - 40 % вызывают макролиды (эритромицин), на 35-75 % - антиаритмический препарат пропафенон (ритмонорм). Концентрация дигоксина в крови может увеличиваться в 2 раза при одновременном приеме препарата с амиодароном (кордарон) и хинидином, что резко увеличивает риск дигиталисной интоксикации.
Слайд 73Сердечные гликозиды
К неблагоприятным последствиям комбинированной терапии может приводить одновременное назначение
дигоксина с омепразолом (омез), увеличивающим абсорбцию дигоксина в желудочно-кишечном тракте
на 10 %, и с клофелином, снижающим экскрецию препарата в почках, что также повышает концентрацию дигоксина в крови и увеличивает риск дигиталисной интоксикации.
В клинической практике необходимо учитывать возможность возникновения опасных комбинаций сердечных гликозидов с препаратами других фармакологических групп. Чтобы избежать усиления токсического действия сердечных гликозидов, требуется мониторировать основные фармакологические эффекты препаратов. Это позволит своевременно вносить коррекцию в проводимую терапию, включая режим дозирования препаратов, способ их введения, ограничение клинического использования неблагоприятных комбинаций.
Слайд 74Реакции лекарственного взаимодействия сердечных гликозидов
Слайд 75Реакции лекарственного взаимодействия сердечных гликозидов
Слайд 76Реакции лекарственного взаимодействия сердечных гликозидов
Слайд 77Бета-адреноблокаторы
Для фармакокинетики бета-адреноблокаторов важное значение имеет состояние активности микросомальных ферментов
печени (цитохрома Р450 2D6). Особенно это важно для липофильных бета-адреноблокаторов,
подвергающихся биотрансформации в печени (ацебутолол, метопролол, окспренолол, пиндолол, пропранолол, тимолол, талинолол).
Лекарственные средства, активирующие микросомальные ферменты печени (барбитураты, дифенин, рифампицин), усиливают реакции биотрансформации бета-адреноблокаторов и уменьшают их биодоступность. В свою очередь, препараты, угнетающие ферментативную активность цитохром Р450 (циметидин, ципрофлоксацин, верапамил), снижают в печени биотрансформацию бета-адреноблокаторов, повышая их концентрацию в плазме крови и увеличивая риск побочного действия.
Слайд 78Бета-адреноблокаторы
В частности, при одновременном назначении неселективных бета-адреноблокаторов и адреналина блокада
b 1- и b 2-адренорецепторов ведет к относительному преобладанию активности
периферических a -адренорецепторов, что может вызвать резкое повышение артериального давления.
Одновременное применение бета-адреноблокаторов и добутамина (добутрекса) проявляется антагонистическим взаимодействием на уровне бета-адренорецепторов с ослаблением терапевтического действия бета-адреноблокаторов.
Взаимное ингибирование фармакологических эффектов отмечается при сочетании бета-адреноблокаторов с симпатомиметиками (изопротеренолом, сальбутамолом) и холинолитиками (атропином и др.).
Слайд 79Бета-адреноблокаторы
Блокаторы бета-адренорецепторов могут оказывать влияние на фармакокинетику препаратов других групп.
Так, при одновременном применении с бета-адреноблокаторами повышается концентрация в крови
морфина, теофиллина, тиоридазина (сонапакса).
Пропранолол способен уменьшать клиренс нифедипина, аминофиллина, теофиллина. Кроме того, пропранолол угнетает процесс биотрансформации лидокаина в печени, усиливая его фармакологическое действие и повышая риск побочных реакций.
При клиническом применении бета-адреноблокаторов также возможны многочисленные реакции фармакодинамического взаимодействия на уровне адренорецепторов и медиаторных систем, участвующих в формировании фармакологического эффекта бета-адреноблокаторов.
Слайд 80Бета-адреноблокаторы
В частности, при одновременном назначении неселективных бета-адреноблокаторов и адреналина блокада
b 1- и b 2-адренорецепторов ведет к относительному преобладанию активности
периферических a -адренорецепторов, что может вызвать резкое повышение артериального давления.
Одновременное применение бета-адреноблокаторов и добутамина (добутрекса) проявляется антагонистическим взаимодействием на уровне бета-адренорецепторов с ослаблением терапевтического действия бета-адреноблокаторов.
Взаимное ингибирование фармакологических эффектов отмечается при сочетании бета-адреноблокаторов с симпатомиметиками (изопротеренолом, сальбутамолом) и холинолитиками (атропином и др.).
Фармакодинамическое взаимодействие бета-адреноблокаторов, обусловленное изменением количества медиатора, встречается при сочетании бета-адреноблокаторов с ингибиторами МАО. При этом возрастает количество медиатора и уменьшается клиническая эффективность применения бета-адреноблокаторов.
Слайд 81Бета-адреноблокаторы
Реакции лекарственного взаимодействия бета-адреноблокаторов могут проявляться и в форме потенцирования
отдельных фармакодинамических эффектов. В частности, усиление брадикардии возможно при сочетании
бета-адреноблокаторов с кордароном, верапамилом, дилтиаземом, сердечными гликозидами, клофелином, резерпином, хинидином, ритмиленом.
Риск атриовентрикулярной блокады возрастает при одновременном назначении бета-адреноблокаторов с верапамилом, кордароном, сердечными гликозидами, клофелином, хинидином.
Потенцирование гипотензивного эффекта имеет место при комбинированном назначении бета-адреноблокаторов с клофелином, норваском, гипотиазидом, эстуликом, доксазозином, каптоприлом, ксантинола никотинатом, милдронатом, нифедипином, антидепрессантами, транквилизаторами. В свою очередь, ослабление гипотензивного действия бета-адреноблокаторов отмечено при их комбинации с НПВС вследствие блокады в почках синтеза простагландинов и задержки в организме натрия и воды, а сочетание бета-адреноблокаторов с петлевыми и тиазидными диуретиками на фоне развития гипокалиемии ведет к уменьшению антиаритмического действия бета-адреноблокаторов.
Слайд 82Бета-адреноблокаторы
В отдельных случаях при совместном назначении бета-адреноблокаторов с препаратами других
фармакологических групп возможно потенцирование их эффектов: усиление и пролонгирование действия
миорелаксантов (ардуана и др.), потенцирование эффектов нейролептиков (сонапакса и др.), повышение гипогликемического действия инсулина и пероральных противодиабетических средств (букарбана, манинила, глюренорма и др.). С особой осторожностью следует проводить наркоз у больных, принимающих бета-адреноблокаторы, поскольку они могут усиливать отрицательное инотропное, гипотензивное, бронхоспастическое действие препаратов для наркоза (метоксифлурана, циклопропана, энфлурана).
Нерациональной следует считать и комбинированную терапию бета-адреноблокаторов с антагонистами кальция, хинидином, дизопирамидом (ритмиленом), фенитоином (дифенином), поскольку возможно развитие кардиодепрессивного действия и снижение сердечного выброса.
Слайд 83Бета-адреноблокаторы
При лечении больных, одновременно принимающих клонидин (клофелин) и бета-адреноблокаторы, необходимо
помнить об опасности синдрома отмены. Чтобы избежать этого, требуется сначала
прекратить прием бета-адреноблокаторов, а затем постепенно снижать дозу клофелина. В противном случае, если первым будет отменен клофелин, то последующее повышение уровня катехоламинов со стимуляцией альфа-адренорецепторов на фоне блокады бета-адренорецепторов приведет к резкому подъему артериального давления.
При назначении бета-адреноблокаторов с гидралазином, празозином, миноксидилом бета-адреноблокаторы предупреждают тахикардию, вызываемую периферическими вазодилататорами, что имеет положительное клиническое значение.
В заключении необходимо отметить, что комбинированная фармакотерапия бета-адреноблокаторами с препаратами других фармакологических групп требует в каждой конкретной клинической ситуации учета возможных реакций лекарственного взаимодействия с оценкой индивидуальной реакции на проводимую фармакотерапию.
