Тромботическая микроангиопатия в акушерской практике. Взгляд реаниматолога

Шифман

преэклампсия
Окончательный диагноз
Тяжелая преэклампсия
Диагностика ОПН
HELLP-синдром
Внутрисосудистый гемолиз
Анализ дополнительных критериев тяжести
Внутрисосудистый гемолиз
Диагностика ТТП,

ГУС, ОЖДП

Определение количества тромбоцитов

Внутрисосудистый гемолиз

ELLP-синдром

Определение класса тяжести синдрома

Окончательный диагноз

HEL-синдром

Внутрисосудистый гемолиз

Да

Нет

Нет

Да

Да

Да

Да

Да

Нет

Нет

- повышение уровня АСТ, АЛТ, ЩФ, билирубина.
Low Platelets – Тромбоцитопения

ELLP и LP – парциальные формы

Pritchard J.A., Weisman R Jr, Ratnoff OD, Vosburgh GJ. Intravascular hemolysis, thrombocytopenia, and other hematologic abnormalities associated with severe toxemia of pregnancy. N Engl J Med. 1954;280:89-98.
Goodlin R.C., Cotton DB, Hasslein HC. Severe edema-proteinuria hypertension gestosis. AmJ Obstet Gynecol 1978;132:595-598.
Weinstein L.. Syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes and low platelet count: A severe consequence of hypertension in pregnancy. AmJ Obstet Gynecol. 1982;142:159-167.

МКБ 10: M31.1 Тромботическая микроангиопатия

- тромбоцитопения
содержание тромбоцитов меньше 25% снижение

от исходного количества
Микроангиопатическая гемолитическая анемия (МГА) развивается в результате механического повреждения эритроцитов при контакте с тромбами в сосудах микроциркуляторного русла
В мазке периферической крови выявляются шизоциты – обломки эритроцитов
Множественные микротромбы приводят к ишемии и нарушению функций органов

Noris M, et al. In: GeneReviews. The NCBI handbook [internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US), NCBI; November 2008. [cited 14 Oct 2010]. См по ссылке www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=husa.
Noris M, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:1844–1859.

а именно о развитии микроангиопатического гемолиза. Это подтверждает принадлежность преэклампсии

к группе ТМА. При иммунном гемолизе шизоцитов нет!

HELLP-синдром не требует длительного диализа, а функция почек восстанавливается полностью.

При

этом, по данным разных авторов, частота встречаемости острого почечного повреждения у пациенток с HELLP-синдромом колеблется от 8 до 54%.

При длительном наблюдении (в течение 4-6 лет) по данным разных исследований ухудшения почечной функции у пациенток, перенесших острое почечное повреждение на фоне HELLP-синдрома, не наблюдалось.

Но в некоторых случаях у этих пациенток обнаруживают дефект регуляции системы комплемента.

C. J. Fang, A. Richards et al. Advances in understanding of pathogenesis of aHUS and HELLP // British Journal of Haematology, 2008, 143, 336–348.

факторов комплемента (например, CD46),
повышенный уровень фрагмента активации альтернативного пути комплемента

Bb,
повышенный уровень анафилотоксина C5a и терминального компонента C5b-9 по сравнению с беременностями, не сопровождающимися преэклампсией/HELLP-синдромом.

Продукты активации комплемента, в частности С5а, стимулируют моноциты продуцировать факторы роста (в частности, sVEGFR-1), что приводит к нарушению нормального плацентарного развития и, как следствие, к преэклампсии.

Кроме того, учитывая относительно меньшую частоту почечного повреждения по сравнению с повреждением печени при HELLP-синдроме, исследователи предполагают, что основной точкой приложения упомянутого дефекта комплемента у пациенток c HELLP-синдром являются сосуды печени.

C. J. Fang, A. Richards et al. Advances in understanding of pathogenesis of aHUS and HELLP // British Journal of Haematology, 2008, 143, 336–348.

родов
Беременные/родильницы с
МАГА и тромбоцитопенией
Сепсис
Преждевременная отслойка плаценты
Кровотечение
Гипотензия
ПЭ/HELLP-синдром
ТТП
Комплемент-опосредованная ТМА (аГУС)
George

J N. et al. J Hematology, 2015

улучшение после родоразрешения

персистирующая тромбоцитопения после родоразрешения

Персистирование ТМА, нарастание креатинина после родов, СПОН

Катастрофический
АФС

Тромбоцитопения - второе по частоте «гематологическое проявление» беременности после анемии. В III триместре частота 6,6-11,6%

регуляторов альтернативного пути комплемента и проявляется симптомами тромботической микроангиопатии (ТМА)
аГУС

характеризуется основными клиническими симптомами TMA:
Снижение уровня тромбоцитов
Признаки микроангиопатического гемолиза (Кумбс негативная гемолитическая анемия, повышение ЛДГ, снижение гаптоглобина, выявление шизоцитов)
Признаки нарушения функции органов/их повреждения
аГУС может развиваться как у детей, так и у взрослых
Ряд заболеваний и комплемент – активирующих состояний, являются триггерами аГУС

1. Noris M et al. N Engl J Med. 2009;361:1676-1687. 2. Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:1844-1859. 3. Desch K et al. JASN. 2007;18:2457-2460. 4. Kavanagh D et al. British Medical Bulletin. 2006; 77 and 78: 5-22.

аГУС: комплемент-опосредованная тромботическая микроангиопатия (TMA)

путем кесарева сечения на сроке 40 нед. беременности, без особенностей
Клинический

случай

Mu et al. Diagnostic Pathology (2015) 10:89

по органам без особенностей, t 36,5°C, АД 130 и 80

мм рт. ст.
Лабораторные показатели:
Гемоглобин – 75 г/л
Лейкоциты – 14,8 × 109/л,
Тромбоциты – 60 × 109/л,




Резкое ухудшение состояния в течение последующих 10 часов:
Бледность кожных покровов, желтушное окрашивание склер,
Влагалищное кровотечение,
Макрогематурия,
Появление спонтанных синехий,
Сонливость с последующей утратой сознания

Mu et al. Diagnostic Pathology (2015) 10:89

Клинический случай

Диагноз – Острый гастороэнтерит, умеренная анемия

– реактивный белок и электролиты сыворотки в пределах нормы,
АД 140/80

мм. рт. ст.
КТ головного мозга – без особенностей.

Mu et al. Diagnostic Pathology (2015) 10:89

Клинический случай

Диагноз: ДВС? ОЖГБ? HELLP-синдром? ТТП?

в областной госпиталь
Дальнейшее ухудшение состояния. Несмотря на реанимационные мероприятия, смерть

через два часа после поступления в госпиталь (через 29 часов от манифестации заболевания)

Mu et al. Diagnostic Pathology (2015) 10:89

Клинический случай

верней конечности
Mu et al. Diagnostic Pathology (2015) 10:89
Клинический случай
B –

кровоизлияние в мягкие ткани в области корня левого легкого

et al. Diagnostic Pathology (2015) 10:89
Клинический случай
D – Гематометра, обширное

кровоизлияние в полость матки

морфологическая картина, характерная для ТМА
D: коллапс капиллярных петель, ишемия и

сморщивание клубочков

Поражение клубочков и артериол: A, B, C: выявляются множественные фибриновые тромбы капилляров клубочков и приносящих артериол клубочков, а также фокальная сегментарная мезангиальная пролиферация и утолщение стенок капилляров.

инфильтрации
Серозный менингит
Кровоизлияния в оболочках головного мозга

кровоизлияния в клубочках
Коллапс клубочков

MD, Hermann Haller, MD, Pier Mannuccio Mannucci, MD, Masaomi Nangaku,

MD, PhD, Manuel Praga, MD и Santiago Rodriguez de Cordoba, PhD. Clinical Advances in Hematology & Oncology Т 14, В 11, Пр. 11 Ноябрь 2016 г.

по поводу преэклампсии, антенатальная гибель плода.
2 беременность 2014 г. –

КС в 35–36 нед. по поводу ПОНРП, кровотечения, антенатальная гибель плода.
3 беременность 2016 г. – данная. С 24 недель сопровождается подъемами АД максимально до 160/100 мм рт ст. без субъективной симптоматики.
Клинический диагноз. Беременность 34–35нед. ОАА. Рубец на матке после двух КС. Преэклампсия тяжелой степени.
26.01.16 г. 23 ч 25 мин. – кровотечение из п/п.
Клинический диагноз: Беременность 35 нед. ПОНРП. Антенатальная гибель плода. Преэклампсия. ОАА. Рубец на матке после двух КС. Rh- отрицательная кровь.
Была подвергнута оперативному родоразрешению по показаниям – ПОНРП. Кровотечение. Общая кровопотеря – 2000,0. Перелито – СЗП, криопреципитат, эритроцитарная взвесь, ГЭК, транексамовая кислота.
В послеоперационном периоде состояние больной тяжелое. ИВЛ Гемодинамика стабильная. Олигурия. (10 мл светлой мочи по катетеру).
Учитывая тяжелое состояние в послеоперационном периоде проводится диф. диагностика между HELLP и аГУС

Клинический случай

for atypical haemolytic uraemic syndrome: Diagnosis and treatment. A consensus

document // Nefrologia, 2015.

определены шизоциты
инфузия экулизумаба 11.02.16
Проведено: гемодиализ, инфузионно-трансфузионная, седативная, антигипертензивная, антианемическая,

метаболическая терапия.

2016 (28-29 неделя) – антенатальная гибель плода
12.06.16 преждевременные роды путем

операции кесарева сечения
14.06.15 переведена в отделение реанимации, выставлен диагноз HELLP?, аГУС?, проводился ГД, ИВЛ, инфузии СЗП, эритроцитарной массы
23.06.16 начата терапия экулизумабом
С 30.06.16 – увеличение диуреза,
к 14.07.16 диурез восстановлен (полиурия до 5 л),
к 01.08.16 – нормализация диуреза (2 л), восстановление почечной функции, разрешение азотемии (креатинин крови 66 мкмоль/л, мочевина 6,7 мм/л), увеличение числа тромбоцитов до N (>200*10^9/л), разрешение тяжелой анемии и повышение гемоглобина до НГН (103-109 г/л)

транексам, СЗП, эритроцитарная масса, метилпреднизолон, ульказол, ЗПТ (ГД)
Начата терапия экулизумабом

и связано с риском побочных явлений
Более 70% пациентов умирают, нуждаются

в диализе или страдают от хронического поражения почек в течение 3х лет после постановки диагноза1
Не было проведено ни одного контролированного клинического исследования по оценке эффективности и безопасности плазмотерапии у пациентов с аГУС2,8
Частые и тяжелые осложнения у взрослых и детей3,4
Плазмотерапия не воздействует на причину аГУС: неконтролируемую активацию комплемента5
Во время проведения плазмотерапии сохраняется неконтролируемая активация комплемента и тромбоцитов6,7

1. Caprioli et al. Blood. 2006;108:1267-1272. 2. Loirat C et al. Semin Thromb Hemost. 2010;36:673-681. 3. George et al. Blood. 2010;116:4060-4069. 4. Michon B et al. Transfusion. 2007 Oct;47:1837-42. 5. Noris M et al. N Engl J Med. 2009;361:1676-1687. 6. Stahl A, et al Blood. 2008;111:5307-5315. 7. Licht C et al. Blood. 2009;114:4538-4545 . 8. Pazdur R. 2011 http://connection.asco.org/forums

на плазмотерапию у многих пациентов с аГУС отмечалось выраженное нарушение

функции почек 2
Через год после диагностики аГУС одинаковое число пациентов нуждались в диализе вне зависимости от предшествующего проведения плазмотерапии1

Пациенты, состояние которых требует диализа через 1 год1

% пациентов

34%

33%

P=0,98

*Сорок два (38/89) процента пациентов получали ОППК. 48% (45/93) получали ИПК и 22 пациенты получали и ОППК, и ИПК.
1. Riedl M, Hofer J, A Rosales, et al. Initial plasma therapy in patients with atypical HUS: No negative predictive value for the outcome after one year. Klin Padiatr. 2011;223-P031. 2. Fakhouri F et al. Am J Kidney Dis. 2013;1:40-8.

Описание исследования: Анализ пациентов из регистра аГУС. 141 пациент был включен в регистр на момент проведения этого анализа. Данные по лечению первичных проявлений были доступны для 99 пациентов.

Получали плазмотерапию*
Не получали плазмотерпию

тяжелой больной. У нас находится больная с диагнозом: X сутки после

I срочных родов в 38 нед. ПЭ тяжелая. HELLP синдром. СПОН. ДВС. VI сутки после экстирпации матки без придатков. Ушивание стенок влагалища. Через каждые сутки проводится экстракорпоральная детоксикация в режиме мембранной плазмосепарации в объеме 3000мл. А также гемодиафильтрация. Гепатопротекторы. Инфузионно - трансфузионная терапия. На данный момент идет нарастание гипербилирубинемии. Ефим Муневич при аГУС гипербилирубинемия имеет место быть? И если идет нарастание гипербилирубинемии можно провести плазбообмен ежедневно?

он и так умрёт, если выздоровеет, то он и так

выздоровеет. Н. В. Гоголь «Ревизор»

терапия; ВВГДФ- вено-венозная гемодиафильтрация

чрезмерной активациий комплемента?
С помощью модифицированного теста Хема (отражает активацию комплемента

как долю нежизнеспособных клеток (в %), гибель которых был комплемент-опосредованной) доказана повышенная активация комплемента при преэклампсии и HELLP-синдроме, что также отмечается при аГУС.

Преэклампсия и HELLP-синдром (как классический, так и протекающий нетипично), вероятно, представляют собой клинический континуум.

Модифицированный тест Хема подтвердил, что экулизумаб эффективно блокирует активацию альтернативного пути комплемента как при аГУС, так и при HELLP-синдроме.

Однако вопрос его применения в данном случае остается открытым: при описанных успешных случаях применения экулизумаба при HELLP-синдроме подобное назначение противоречит инструкции по медицинскому применению препарата.

A.J. Vaught et al. Direct evidence of complement activation in HELLP syndrome: A link to atypical hemolytic uremic syndrome // Experimental Hematology 2016; 44: 390–398.

акушерстве

MD, Hermann Haller, MD, Pier Mannuccio Mannucci, MD, Masaomi Nangaku,

MD, PhD, Manuel Praga, MD и Santiago Rodriguez de Cordoba, PhD. Clinical Advances in Hematology & Oncology Т 14, В 11, Пр. 11 Ноябрь 2016 г.