Слайд 1 Цитокины
В.В. Леонов
Ханты-Мансийская государственная медицинская академия
Кафедра биологии с курсом микробиологии
Слайд 2Что такое цитокины?
Секретируемые (не только) полипептиды, участвующие в передаче сигналов
между клетками.
Действуют локально (паракринно или аутокринно), во многом аналогичны гормонам
(действующим дистально).
Могут продуцироваться многими видами клеток, в т.ч. после иммунного распознавания.
Участвуют в регуляции гемопоэза, воспаления и всех ветвей иммунитета.
Слайд 3Сигналы, индуцируемые цитокинами
Пролиферация, дифференцировка, активация, выживание – в значительной степени,
через каскады, приводящие к активации транскрипционных факторов через транскрипцию генов.
Программируемая клеточная гибель (апоптоз, некроз, некроптоз, аутофагия), в т.ч. при отсутствии сигналов выживания, – через специальные сигнальные каскады.
Миграция – через специальные сигнальные каскады.
(Цитокинов намного больше, чем каскадов!)
Слайд 4Отличия цитокинов от гормонов
Гормоны, как правило, продуцируются специализированными железами, и
действуют дистально – на клетки-мишени, экспрессирующие соответствующие клеточные рецепторы.
Цитокины могут
действовать дистально, но чаще действуют локально – паракринно или аутокринно (в т.ч. - в синапсе взаимодействующих клеток, часто находясь в несекретируемой, мембранно-связанной форме).
По принципам передачи внутриклеточного сигнала некоторые гормоны (гормон роста, эритропоэтин и др.) ничем не отличаются от цитокинов соответствующих семейств.
Слайд 5Отличия цитокинов от гормонов
4. В отличие от гормональных рецепторов, рецепторы
большинства цитокинов экспрессируются на многих видах клеток – это объясняет
плейотропность эффектов.
5. Концентрация гормонов в кровотоке в норме гораздо выше, чем для типичных цитокинов. А системная продукция цитокинов часто сопряжена с патологией.
1879 г термин «Цитокин», Швейцария г. Интерлакен
Слайд 6Классификация цитокинов
По структуре
По функциям
гемопоэтические (CSF-G, M и др.)
провоспалительные (ИЛ-1,6 ФНО-α
и др.)
противовоспалительные (ИЛ-10, ТФР-β и др.)
медиаторы воспаления (ИЛ-5, ИФН-γ)
иммунорегуляторные (ИЛ-2,4,12,15,
ИФН-α)
хемокины (СС, СХС, С, СХ3С)
Слайд 8Janeway 8_33
Рецепторы цитокинов
Слайд 9…Фактор некроза опухолей представляется мне «водородом» всех цитокинов на Земле....(Д.И.
Менделеев, из письма Л. Олду)
Слайд 10Таблица основных цитокинов
(классификация по типу рецептора)
Слайд 12Janeway 5_20
FADD can bind to death domain of MyD88 and
induce apoptotic cascade
Слайд 13Simplified scheme of hematopoiesis
“true” stem cell
pluripotent hematopoietic stem cell
myeloid progenitor
CFU-GEMM
lymphoid
progenitor
erythrocyte
pre-B
B cell
pre-T
BFU
CFU-GM
eosinophil
neutrophil
mast cell
megakaryocyte
macrophage
CD34
CSF
Flt3L
T cell
IL7
pre-B
IL2, IL4
IL7
IL3
IL2, IL4
IL5, IL6
Epo
IL3, IL6, IL11, Epo,
GM-CSF
IL3, GM-CSF,
IL6
IL3, IL9, IL10
IL3, IL5,
GM-CSF
G-CSF
GM-CSF
M-CSF
GM-CSF
IL3, GM-CSF, Epo
dendritic cell
basophil
IL3, IL4, GM-CSF
Слайд 15Таблица основных цитокинов
(классификация по типу рецептора)
Слайд 16Семейство IL-1
IL1, IL1 и IL18, IL-33.
Плейотропные цитокины.
Рецепторы передают сигнал
как TLR.
Слайд 17IL-1α, IL-1β
IL1 – мономер, 159 aa.
IL1 – monomer, 153 aa.
МН/Мф, ДК, NK-клетки, В-лимфоциты, эндотелиальные клетки.
Действует на эндотелиальные клетки, гепатоциты,
гипоталамус
Индукция воспалительных сосудистых реакций, секреция БОФ, лихорадка
Слайд 18IL-18
IL18 – мономер, 157 aa.
Мф, ДК, эпителиальные клетки.
Действует
на TH1, NK-клетки, В-лимфоциты.
Активация клеточного иммунного ответа, индуктор синтеза
IFN-лимфоцитами и NK-клетками, стимулятор ангиогенеза
Слайд 19Таблица основных цитокинов
(классификация по типу рецептора)
Слайд 20Семейство IL-6
IL-6, 11, 12, 31, LIF (Leukemia Inhibitory Factor), CNTF
(Ciliary Neurotrophic Factor) and OSM (Oncostatin M).
Слайд 21IL-6
Мф, эндотелиальные клетки и многие другие
Действуют на гепатоциты, В-лимфоциты, плазмоциты,
ТН и моноциты.
Индукция синтеза БОФ, дифференцировка и выживание В-клеток, активация
и дифференцировка в ТН17-клетки Т-лимфоцитов, регуляция гемопоэза, патогенез аутоиммунных заболеваний.
Слайд 22Таблица основных цитокинов
(классификация по типу рецептора)
Слайд 23ФНО-α
МН/Мф, NK-клетки, TH1-клетки.
Действуют на сосудистую систему, Нф и многие
другие клетки.
Вызывают кахексию, воспаление, индукция синтеза БОФ, активируют Нф,
противоопухолевая активность, апоптоз многих клеток.
Слайд 24Апоптоз
От греч. аpoptosis – отделение, удаление
J. Kerr, А. Wyllie и
А. Currie, 1972 г.
Это медленное физиологическое отмирание инфицированных («отживших») клеток.
При
апоптозе не нарушается целостность мембран, клетка не лизируется.
Виды:
1. «Инструктивный» (внешний)
2. Митохондриальный (внутренний)
Апоптоз иницируется цитокинами, ТК, NK, Всl-2 белками и протекает без признаков воспаления
Слайд 251. FAS-L (Apo-1L) действует через FAS (Apo-1, CD95).
2. TRAIL (Apo-2L)
действует через DR4, DR5.
3. TL1a действует через DR3.
4. TNF
действует через TNFR1 (p55, CD120a).
Все эти рецепторы содержат в свой внутриклеточной части особый модуль для гомотипических белок-белковых взаимодействий: «домен смерти».
Цитокины – индукторы «инструктивного апоптоза»
Слайд 26Механизм «включения» апоптоза
Взаимодействие TСR+CD3 с МНС I
на поверхности клетки-мишени
Включение в
геноме ТК механизма транскрипции гена, детерминирующего синтез Fas-лиганда
Экспрессия Fas-лиганда на
поверхности ТК
Взаимодействие Fas-лиганда с Fas-белком (рецептор для Fas-лиганда) на поверхности клетки-мишени
Активация Fas-белка
включения механизма программированной гибели (АПОПТОЗА) клетки-мишени
Слайд 281. Вах и ВН3.
2. Всl-2, Bcl-XL, Bcl-w.
Белки Вcl-2 – индукторы
и регуляторы «внутреннего апоптоза»
Слайд 31Интерфероны (ИФН)
Интерференция – тип взаимодействия между двумя вирусами, при котором
наблюдается подавление репродукции одного вируса другим в клетках, зараженных двумя
вирусами (1957 г , Л. Айзекс и Дж. Линдеман)
Индукторы ИФН:
1. Специфические (вирусы)
2. Неспецифические (бактерии, грибы)
Слайд 32Интерфероны
Классификация:
1. -ИФН (лейкоцитарный)
2. -ИФН (фибробластный)
3. -ИФН (иммунный)
4. ,-ИФН (трофобластный)
5. -ИФН
6.
-ИФН
Выделяют много подтипов
Эффекты: противовирусный противоопухолевый
иммуностимулирующий слабый противовирусный
Слайд 33Интерфероны
Механизм действия:
ИФН
ИФН
Синтетаза
2,5-Олигоадениловая кислота
Нуклеаза
Разрушение вирусной мРНК
Протеинкиназа К
Фосфорилирование ElF-2
Блокада инициации трансляции
ИФН непосредственно
на вирус вне клетки не действует
Слайд 341. Инфицированная клетка вырабатывает ИФН
2. ИНФ присоединяются к мембране неинфицированной
клетки
3. Вирус не может проникнуть в защищенную ИФН клетку
Интерфероны
Механизм действия
на неинфицированную клетку:
Слайд 351. Универсальность
2. Тканевая специфичность
3. Отсутствие токсического эффекта
4. Высокая эффективность действия
5.
Противобактериальное действие (грам+)
6. Иммуномодулирующее действие
Интерфероны
Биологические свойства:
Слайд 361. Большинство цитокинов токсично!!!
2. Гемопоэтины: эритропоэтин, гранулоцитарный
колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).
4. Интерфероны
I типа
5. Другие цитокины
Клиническое использование цитокинов
Слайд 37Adapted from S.Ehlers
Ann Rheum Dis 2003;62:37
Одна из физиологических функций ФНО
– защита от бактерий (в т.ч. от M. tuberculosis) через
образование гранулем
Слайд 38Блокировка ФНО: лекарства*
*Примерная стоимость курса лечения в Европе –
15 тыс. Евро в год
Слайд 39Баланс «полезных» и «вредных» свойств ФНО
Что произойдет при системном блокировании
ФНО у больных (препараты Infliximab, Etanercept)?
- Инфекции (ТБ), лимфомы
Слайд 41Индонезийский рыбак Деде Косвар (Dede Koswara), который получил прозвище “человек-дерево”
(tree man) или “человек-корень” (root man).
Человек – дерево
Слайд 42Случай этого редкого заболевания зарегистрирован и в России!!!!!
Человек –
дерево
Слайд 43Господи, ну за ЧТО мне все это!!!
Ваня, почему, когда я
слушаю про это –
у меня потом 2 дня болит голова!!!
Студент,
изучающий иммунологию
Слайд 45В презентации использованы материалы лекций проф. С.А.Недоспасова (Институт Молекулярной Биологии
им. В.А. Энгельгардта РАН Институт Физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского
МГУ ) и проф. А.А. Ярилина (кафедра иммунологии МГУ им. М.В. Ломоносова)
