УЧЕНИЕ О ТРОМБОФИЛИЯХ. ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОТДЕЛЬНЫХ ВИДОВ ТРОМБОФИЛИЙ

предрасположенность к раннему появлению и рецидивированию тромбозов



ГЕМАТОГЕННЫЕ ТРОМБОФИЛИИ
ЭТО

эпизода в возрасте до 40 лет.

2. Идиопатический или спонтанный тромбоз

(с исключением антифосфолипидного синдрома, злокачественного новообразования, миелопролиферативных заболеваний и признаков других приобретенных тромбофилий).

3. Рецидивы тромбоза.

4. Нетипичная локализация тромба (например, в мезентериальных, почечных, церебральных венах).

5. Наличие семейного тромботического анамнеза.

6. Присутствие клинических факторов риска развития тромбоза (онкологические заболевания, оперативные вмешательства и др.).

7. Дефицит факторов, антитромбина III.

8. Появление кожных «варфариновых» некрозов при лечении непрямыми
антикоагулянтами (подозрение на дефицит протеина С).

тромбоцитарного гемостаза
III. Формы, связанные с дефицитом и/или аномалиями

первичных физиологических антикоагулянтов
IV. Формы, связанные с дефицитом и/или аномалиями
плазменных факторов свертывания крови
V. Формы, связанные с повышением и/или гиперактива-
цией факторов VIII и VII
VI. Формы, связанные с нарушениями фибринолиза
VII. Формы аутоимунного и инфекционно-имунного генеза
VIII. Метаболические (обменные) формы
IX. Лекарственные формы
X. Особые формы

Классификация тромбофилий
З.С.Баркаган, 1996, 2000
(утверждена Пленумом президиума РАМН)

деформируе- мости эритроцитов (в т.ч. гемоглобинопатии)

Повышение вязкости плазмы
(парапротеинемии, гиперфибриногенемии)
•
•

формы (синдром “вязких” тромбоцитов первичный и при атероск-
лерозе, сахарном диабете,

приеме гормональ-
ных контрацептивов)

Повышение продукции или активности (мультимерности) фактора Виллебранда

•

•

Кофактор гепарина II
Протеин С
Протеин S
TFPI (снижение секреции эндотелием)
Тромбомодулин (повышение в плазме)

•

•

•

• •

V Лейден - АPС
резистентность
Симптоматические формы АPС
резистентности (антифосфолипидный
синдром

и др.)
Мутация протромбина G 202110 А
Дефицит фактора XII (прекалликреина и ВМК)
Дисфибриногенемии

•

•

•

•

•

уровня фактора VIII
(свыше 150%)
Гиперактивация фактора VII

•

Избыточное высвобождение тканевого

активатора плазминогена (t-PA)

Повышение ингибитора
тканевого активатора плазмоногена PAI I

Избыток 2-антиплазмина

•

•

•

вторичный)
При иммунных тромбоваскулитах
При системных иммунных заболеваниях
(болезнь Бехчета. Группа системных васкулитов

с эрозиями полости рта, глаз, гениталий, кожи, суставов, внутренних органов, с поражением эндотелия соудов)
При гипертрофической миокардиопатии
При инфекционно-иммунных заболеваниях (тромбогеморрагическая лихорадка, затяжной бактериальный эндокардит, другие виды сепсиса)

•

•

•

•

сосудистую стенку гомоцистеина)

При диабете

(диабетическая ангиопатия)

При ожирении

При подагре

•

•

•

•

при дефиците антитромбина III)

При лечении непрямыми антикоагулянтами (на фоне дефектов

в системе протеина С)

При лечении тромболитиками
(истощение плазминогена)

•

•

•

Мошкович (близка к СКВ, ГУС, с-му Фишера, геморрагический с-м, тромбоцитопеническая

пурпура, гемолитическая анемия с микротромбозами, внутрисосудистое свертывание)

Онкотромбозы (синдром Труссо- тромбофлебит)

остановки
кровотечений
Сосудистая система
Система свертывания (коагуляции)

Фибринолитическая

система

у д а
Эндотелиальные клетки

Антитромботические свойства эндотелия:
Синтез простациклина - ПГI2

(ингибитора адгезии и агрегации тромбоцитов)
Синтез тромбомодулина (связывание тромбина
и активация протеина С)
Синтез тканевого активатора плазминогена t-РА
Синтез гликоаминогликанов, АДФазы

Тромбогенные свойства эндотелия:
Синтез фактора Виллебранда (усиление адгезии
тромбоцитов)
Синтез тканевого фактора (активация внешнего
механизма свертывания)
Синтез ингибитора активатора плазминогена РАI
Синтез фактора Vи фактора агрегации тромбоцитов

Коллаген (субэндотелий) - адгезия тромбоцитов
дополнительные прокоагулянтные свойства

Тромборезистентность -
состояние покоя

Состояние при
повреждении сосуда

Маркеры повреждения эндотелия:
фактор Виллебранда, тромбомодулин, PAI-I
(ингибитор ТПА), ослабление активации эуглобулинового фибринолиза при манжеточной пробе (пережатии сосудов)

Вазоконстрикция.
Рост и миграция ГМК

Вазодилятация
(NО, простациклин и др.)

С т е н к а с о с у д а

Антикоагулянтные свойства

Прокоагулянтные свойства

их активация
После повреждения сосуда тромбоциты прилипают к коллагенловым волокнам субэндотелия
Агрегация

является обратимой до тех пор пока мембрана тромбоцита остается интактной. Высвобождение веществ-проагрегантов ведет к необратимой агрегации

факторов
свертывания IIа (тромбина), Xa, IXa

Инактивация факторов

свертывания Va и VIIIa, ингибируетPAI, усиливает фибринолиз

Связывает и инактивирует
тромбин, приводя к активации
протеина С

Ингибитор комплекса
«ТФ + ф. VIIa + ф. Xа + Са++»

АНТИТРОМБИН III

Протеины С+S, APC

Название Механизм действия

Тромбомодулин

Ингибитор внешнего пути
свертывания - TFPI

Протеин С
Синтезируется в печени, снижение активности ниже

60% -риск тромбозов. Активности его хватает чтобы ингибировать в 3 раза больше тромбина. Роль гепарина каталитическая. Осложнения -тромбоцитопения

Система ПС: ПС, ПS, ТМ, РПСЭК. К-зависим, синтез в печени. Ингибируется ПС ингибитор и а2-МГ. Медиаторы воспаления подавляют синтез ТМ, фагоциты отщепляют ТМ от ЭК

растворимый фибрин
XIIIа
Сгусток фибрина
Е Продукты деградации D-димер

фибрина

Плазмин

ПДФг

D Е

D

и ТЭЛА около 90% имеет тот или иной
неследственный дефект

свертывания или антикоагуляции
.

фактор V Лейден усиливает риск венозных тромбоэмболий в 50-100 раз

(Bloomenthal D., et al., 2002)

0,4-1,5% случаев.

анамнезе;
первый эпизод ВТЭ развился в связи с беременностью,

родами, приемом оральных контрацептивов или в связи с
гормональной заместительной терапией;
женщины с самопроизвольным прерыванием беременности
на II или III триместре неясной этиологии;
первый эпизод ВТЭ в возрасте моложе 50 лет или
непровоцированного ВТЭ в любом возрасте;
первый эпизод ВТЭ с необычной анатомической
локализацией (церебральные, мезентериальные, портальные или печеночные вены).

Вирхова
Причиной венозного тромбоза служат :
стаз крови в венах нижних

конечностей,
повышенная способность крови к тромбообразованию (тромбофилии),
угнетение фибринолитической активности

Провоцирующую роль играют
Нарушение кровотока, которое обусловлено варикозным расширением вен,
сдавлением сосудов извне (опухолью, кистой, костными отломками, увеличенной маткой),
разрушением клапанов вен после перенесённого флеботромбоза, а также иммобилизация, которая нарушает функцию мышечно-венозной помпы нижних конечностей.
Полицитемия, эритроцитоз,
дегидратация,
диспротеинемия,
повышенное содержание фибриногена повышают вязкость крови, что замедляет кровоток.

тромбофилия

свёртывания (белков крови, участвующих в процессе свёртывания крови) повышен, т.к.

растущая матка может нарушать кровоток в сосудах. Кроме того, во время родов кровеносные сосуды могут быть повреждены, что является дополнительным фактором риска.
В период сразу после рождения ребёнка риск ТГВ даже выше, чем во время беременности (особенно при кесаревом сечении)
Прием некоторых лекарственных средств: комбинированные (эстроген и прогестерон) пероральные контрацептивы повышают риск тромбоза глубоких вен.
Тромбоз вен чаще встречается у беременных женщин, чем у женщин, принимающих оральные контрацептивы.

Тромбоэмболизм у женщин

которых напрямую зависит от степени и уровня закупорки просвета сосуда:

боль в ноге —

постоянная, ноющая, распирающая, несколько облегчается при придании конечности возвышенного положения, усиливается при сгибании; болезненность при наступании на ногу вплоть до полной невозможности ходьбы;
плотный отек: незначительный при неокклюзионном тромбозе, ярко выраженный — при полной окклюзии сосуда;
цианоз кожи нижней конечности и ощущение жара в нижней конечности, связанные с венозным застоем и недостатком кислорода в тканях; подъем температуры тела до субфебрильных цифр.
расширение подкожных вен;
мраморность кожи нижней конечности при крайней степени отека и сдавлении близлежащих артерий;

эритроцитов, гемоглобина, гематокрита, СОЭ, количества тромбоцитов в крови
1. Повышение

вязкости крови в связи с:
- эритроцитозом (>5.01012/л), повышением гематокрита (>50%),
увеличением Hb (>150 г/л) и низкой СОЭ (1-2 мм/час)
- повышением концентрации фибриногена, парапротеинемии
2. Увеличение вязкости крови при потере жидкости при:
- усиление проницаемости кишечной стенки (дизентерия и др.)
- ожоговой болезни
- при обезвоживании
II. Исследование гемостаза

Методы лабораторной диагностики предрасположенности к развитию тромбоза глубоких вен и ТЭЛА

(причин тромбоэмболизма), обусловленных

патологией гемостаза:


 Количество тромбоцитов в крови более 500х109/л
 Активация и гиперагрегация тромбоцитов гиперагрегация
 АПТВ (кроме гипокоагуляционных форм) гиперкоагуляция
 Концентрация фибриногена свыше 6,0 г/л
 Уровень фактора VIII свыше 150%
 Уровень растворимого фибрина свыше 10 мг%
 Активность антитромбина III менее 70%
 Уровень протеинов С и S (Глобал-тест) НО менее 0,8
 Волчаночный антикоагулянт наличие в плазме крови
 Уровень гомоцистеина в крови по ИФА выше 10 мкг/мл
 Нарушения фибринолиза снижение плазминогена и его
активаторов, повышение PAI I
 ПЦР-диагностика наличие мутации Лейден,
протромбина или МТГФР

•

Патология

к её стенке лишь в зоне их основания (флотирующие тромбы).

Оторвавшийся тромб с током крови через правые отделы сердца попадает в лёгочную артерию, облитерируя её просвет. Последствия этого зависят от размеров, количества эмболов, реакции лёгких и активности тромболитической системы организма.

Тромбоэмбол

лёгочной артерии при попадании в неё тромба, что приводит к

спазму ветвей лёгочной артерии, развитию острого лёгочного сердца, уменьшению сердечного выброса, снижению оксигенации крови и бронхоспазму.
Причины:
1.Источником тромбов при ТЭЛА чаще служат вены нижних конечностей (тромбоз вен нижних конечностей), намного реже — вены верхних конечностей и правые отделы сердца. При повреждении эндотелия обнажается субэндотелиальная зона, что запускает каскад реакций свёртывания крови.

протезировании вен, травме, операции.
3.Также к повреждению эндотелия приводят гипоксия, вирусы,

эндотоксины.
4. При системной воспалительной реакции активируются лейкоциты, которые прикрепляясь к эндотелию повреждают его.

1000 населения в год).
В США ТЭЛА наблюдают примерно у

650 000 человек, которая приводит к 350 000 смертям в год. Данные о связи пола с ТЭЛА разнятся, однако анализ национальной базы данных США выявил, что у мужчин смертность на 20—30% выше, чем у женщин.
В России ТЭЛА регистрируют в 4,4-14,7% всех аутопсий.
На каждые 5 млн. операций 150.000 случаев ТЭЛА,
8 000 случаев из них с летальным исходом

Статистика

составляет 14-21% послеоперационных осложнений
у 10-23% больных является

основной причиной
летальных исходов в ближайшем послеоперационном
периоде

Еще статистика

(или 3-7 на 1000 родов).

В послеродовом периоде тромботические осложнения происходят

в 0,7-3,2% случаев.

Тромбоэмболия легочной артерии с летальным исходом – в 0,05-0,09% случаев, в т.ч. в 0,03% случаев после нормальных родов.

•

Озолиня Л.А., Патрушев Л.И., Шполянская Н.Ю. и соавт., 2001

•

лёгкого, что приводит к нарушению газообмена и развитию гипоксии. В

ответ на это рефлекторно сужается просвет сосудов малого круга кровообращения, повышается давление в лёгочных артериях. Увеличивается нагрузка на правый желудочек из-за высокого лёгочного сосудистого сопротивления, вызванного обструкцией и вазоконстрикцией.
2. При эмболах небольших размеров симптомы отсутствуют.
3. При тромбоэмболии мелких ветвей лёгочной артерии, не наблюдаются расстройства гемодинамики, но в 10% случаев развивается инфаркт лёгкого и вторичная инфарктная пневмония.

группы высокого и невысокого риска. Также последнюю подразделяют на подгруппы

умеренного и низкого риска.

Высокий риск — риск ранней смерти (в стационаре или в течение 30 дней после ТЭЛА) более 15%,
Умеренный — не более 15%,
Низкий — менее 1%

Российским Консенсусом 2001 года

их сочетание):

1. Факторы риска, обусловленные состоянием больного:

- злокачественные новообразования, химиотерапия;
- тромбоз глубоких вен или ТЭЛА в анамнезе, варикозное расширение вен;
- паралич нижних конечностей, длительная иммобилизация больного;
- гнойная инфекция;
- тромбофилии, в т.ч. АФС;
- сахарный диабет;
- ожирение;
- прием эстрогенов; гестоз;
- послеродовой период менее 6 недель;
- иммобилизация больного более 4 дней до операции;
- возраст старше 45 лет;
- сердечная или легочная недостаточность II и выше стадии.
2. Факторы риска, обусловленные операцией:
расширенные операции на органах грудной, брюшной полостей и
забрюшинного пространства (экстирпация пищевода, гастрэктомия,
панкреатэктомия, колэктомия и др.),
ортопедические и травматологические операции на крупных суставах и костях,,
планируемая продолжительность операции более 2 часов.

«немые», т.е. не имеют клинических проявлений (Planes А. et al.,

1996).
Часто ТЭЛА развивается после выписки из стационара, что создает иллюзию низкой частоты тромбоэмболических осложнений.

ПОСЛЕ РАЗЛИЧНЫХ ОПЕРАТИВНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ (%)
Bergghist D. Postoperative thromboembolism.Frequency,Ethiology,Prophylaxis. Berlin,Springer-Verlag.1991.

им. Н.И. Пирогова

тесты несовершенны.
Стандартные методы обследования:
лабораторные тесты, электрокардиография (ЭКГ), рентгенография органов

грудной клетки полезны только для исключения другой патологии (например, пневмонии, пневмоторакса, переломов рёбер, инфаркта миокарда, отёка лёгких).
К чувствительным и специфичным методам диагностики ТЭЛА относят:
определение d-димера, эхокардиография, компьютерная томография (КТ), вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия, ангиография сосудов лёгких,
Методы диагностики тромбоза глубоких вен нижних конечностей:
ультрасонография, КТ-венография

± 54 нг/мл)
Источник образования: растворимый поперечно-сшитый фибрин + фибриновые отложения

в сосудах разного калибра

тромбообразование. Определение уровня d-димеров — высокочувствительный (более 90 %), но не

специфичный метод диагностики ТЭЛА.
Это означает, что повышение уровня d-димеров происходит при большом количестве других патологических состояний (например, инфекция, воспалительные процессы, некроз, расслоение аорты).
Однако нормальный уровень d-димеров (<500 мкг/л) позволяет исключить ТЭЛА у пациентов с низкой и средней вероятностью.

снижения частоты послеоперационных тромботических осложнений в 3-4 раза.

Вследствие этого в 8 раз уменьшается послеоперационная летальность, связанная с тромбоэмболией легочной артерии1.

Существующий опыт
показывает, что

1 - Отраслевой стандарт "Протокол ведения больных. Профилактика тромбоэмболии легочной артерии при хирургических и иных инвазивных вмешательствах«, 2003.

ТЭЛА на 47%
- Летальность на 21%
Collins R. Et al. N

Eng J Med 1988;318: 1162-73

Сравнительные исследования 15.500 хирургических больных

8%

22%

Частота развития
ТГВ после операции

признаков замедления кровотока или тромбоза по данным дуплексного исследования вен

нижних конечностей
сохраняющаяся тромбинемия в виде повышения уровней РФМК и/или D-димера в крови

Зиновьева И.Е., материалы дисс. работы «Профилактика венозных тромбоэмболий у больных, перенесших большие ортопедические операции на нижних конечностях», Барнаул, 2005.

факторов риска:
- иммобилизация;

- гнойная инфекция;
- длительная катетеризация центральных сосудов;
- химиотерапия; - сахарный диабет;
- неудаленная злокачественная опухоль;
- тромбофилии, исключая дефицит антитромбина III,
- ортопедические вмешательства,
целесообразно продлить антикоагулянтную профилактику.
В этом случае дополнительным аргументом может служить сохранение
тромбинемии (высокий уровень растворимых фибрин-мономерных
комплексов и др.).
Завершение профилактического курса производится
индивидуально с учетом динамики факторов риска и тромбинемии.
Пролонгация проводится низкомолекулярными гепаринами
либо другими антикоагулянтами (непрямые - предпочтительно
варфарин, под контролем МНО в пределах от 2,0 до 3,0;
у лиц старше 65 лет - от 1,5 до 1,8).

Принципы пролонгирования тромбопрофилактики

группы риска для профилактики тромбоэмболий в

интра- и послеоперационном периоде:


 АПТВ гиперкоагуляция 1
 Концентрация фибриногена свыше 6,0 г/л
 Растворимый фибрин в плазме более 10-12 мг%
 Активность антитромбина III менее 70% (!)
 Скрининг системы протеина С 2 НО менее 0,8
 Волчаночный антикоагулянт 2 наличие в плазме крови


1 – возможна гипокоагуляция при наличии волчаночного антикоагулянта или
дефицита фактора XII
2 – показатель определяется при наличии в анамнезе рецидивирующих или
семейных тромбозов

•

Показатели для
группы риска

инфузия в дозе 10-15 ЕД/кг/мин под контролем АЧТВ каждые 4ч

до его увеличения в 1,5-2 раза, затем — 1 р/сут. При увеличении АЧТВ более чем в 2 раза скорость инфузии уменьшают на 25%.
Непрямые антикоагулянты назначают 1-2 р/сут (в течение 5 сут необходимо сочетание с гепарином) АЧТВ должно соответствовать значениям МНО(INR) от 2,0 до 3,0. Непрямые антикоагулянты принимают в течение 3-6 мес (при устранении факторов риска) или пожизненно (при невозможности устранения факторов риска).
Фибринолитические средства вводят в периферическую вену или непосредственно в лёгочную артерию ( Стрептокиназа по 250 000 ME в/в в течение 30 мин, затем — 100 000 МЕ/ч в течение 1 сут •
Урокиназа по 4 400 ME в течение 30 мин, затем — 4 400 МЕ/кг/ч в течение 12-24 ч) • Противопоказания • Недавно перенесённые внутричерепные кровоизлияния • Угроза кровотечения (язва, гематурия, недавно перенесённые полостные операции) • Контроль: АЧТВ, • ТВ • Уровень фибриногена и продуктов разрушения фибрина

Лечение

увелич-е АПТВ 2,0-2,5
Уровень РФМК в плазме норма (до 5,0 мг%)
Количество тромбоцитов отсутствие снижения
Вспомогательные:
Активность антитромбина III более 80%

Лабораторный контроль за лечением
обычным гепарином

Должное значение:

•

•

•

•

которая собирает кровь от нижних частей тела). Этот фильтр призван

задерживать все перемещающиеся тромбы (эмболы) на пути к лёгким. Обычно кава-фильтр устанавливается только в том случае, если больной по каким-то причинам  не может принимать противосвертывающие препараты или если такая терапия неэффективна.