Взаимодействие лекарственных средств в КАРДИОЛОГИИ

БГМУ

Сэр Уильям Ослер

инноваций
фарминдустрии

к усилению
бронхолитического
эффекта
Комбинация
Аспирина с
омепразолом
снижает
риск возникновения
язвы желудка

ПОВЫШЕНИЕ
ЭФФЕКТИВНОСТИ

ПОВЫШЕНИЕ
ЭФФЕКТИВНОСТИ
БЕЗОПАСНОСТИ

Комбинация
АК - амлодипина и ингибитора
АПФ – периндоприла
способствует,
быстрому достижению
целевого уровня АД и
нивелированию
нежелательных
лекарственных реакций
АК и иАПФ

гистаминовых H1-рецепторов)

развиваются НЛР
Ташенова А.И. Транспортная система гликопротеина-Р и фармакокинетика
лекарственных средств

Потенциально опасные комбинации лекарственных средств

интракорпорально, так и в лекарственных формах – экстракорпорально. По механизмам :

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ

Физико-химические

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ

Изменение
концентрации ЛС

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКОЕ
Изменение механизма
действия ЛС на уровне
молекул-мишеней

Кукес В.Г. 2003

Используются при передозировке или остром отравлении ЛС:
при передозировке гепарина назначают его антидот - протамин сульфат, который инактивирует гепарин за счет электростатического действия

содержимого
Влияние на нормальную микрофлору кишечника
Повреждение слизистой кишечника
Изменение моторики ЖКТ
Влияние на

успевают»
всасываться
Усиление всасывания ЛС

центральную роль в реализации которой играет гликопротеин Р
Гликопротеин Р, является

Располагаясь в гепатоцитах, гликопротеин Р способствует выведению ксенобиотиков
в желчь.
Гликопротеин Р эпителия почечных канальцев участвует в активной секреции ксенобиотиков в мочу.
Гликопротеин Р эндотелиоцитов гистогематических барьеров препятствует проникновению ксенобиотиков в ЦНС, яичники,
яички, плаценту.

кишечника

В ЭПИТЕЛИОЦИТАХ
ПРОКСИМАЛЬНЫХ
ПОЧЕЧНЫХ КАНАЛЬЦЕВ
участвует в активной
секреции ксенобиотиков
в мочу
В ГЕПАТОЦИТАХ
препятствует

В ЭНДОТЕЛИОЦИТАХ
ГИСТО-ГЕМАТИЧЕСКИХ
БАРЬЕРОВ
способствует выведению
ксенобиотиков в желчь

гликопротеин Р является адаптационным механизмом,
возникшим в процессе эволюции для защиты
организма человека от ксенобиотиков

GpP

GpP

функцию.
Всего существует около 250 различных видов цитохрома Р-450, из

С участием цитохромов происходит метаболизм :
:блокаторы Са каналов,
некоторые статины, клопидогрель,
ИПП
антигистаминные
и многие другие препараты.

характер заболевания
Эти факторы отвечают за формирование индивидуальных

концентрации
ЛС
Повышение
концентрации
ЛС-субстрата CYP
Недостаточная
эффективность
ЛС
НЛР
ЛС
Кукес В.Г. 2001

ЛС в том числе:
- Антагонисты кальция
-

Кукес В.Г. 2001

продырявленный

течение 2-х недель принимала терфенадин 60 мг/сутки совместно с кетоконазолом

Monarhan et al. 1990

ПЛАЗМЕ
Блокирование тока ионов К в клетках проводящих
путей, отсроченная

АРИТМИЯ ПО ТИПУ
«ПИРУЭТ»

Время

Концентрация

до

после

ТЕРФЕНАДИН отозван FDA из
Списков регистрации

Альтернатива ТЕРФЕНАДИНУ -Цетиризин, Фексофенадин

карбамазепином
Кукес В.Г. и соавт. 2002
ФЛУКОНАЗОЛ- ИНГИБИТОР
CYP3A4
УГНЕТЕНИЕ
БИОТРАНСФОРМАЦИИ
ВЕРАПАМИЛА
ПОВЫШЕНИЕ
КОНЦЕНТРАЦИИ
ВЕРАПАМИЛА В

ГИПОТОНИЯ
БРАДИКАРДИЯ

КАРБАМАЗЕПИН-ИНДУКТОР
CYP3A4

УСИЛЕНИЕ
БИОТРАНСФОРМАЦИИ
ВЕРАПАМИЛА

СНИЖЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ
ВЕРАПАМИЛА В ПЛАЗМЕ

ОТСУТСТВИЕ
КЛИНИЧЕСКОГО
ЭФФЕКТА

вид взаимодействия имеет клиническое значение
в случаях, когда ЛС обладает

Малый объем
распределения
менее 35 л

Связь с белками плазмы
крови более чем
на 90%

ВАРФАРИН

ФЕНИТОИН

ТОЛБУТАМИД

9 л

99%

35 л

10 л

90%

96%

И ПЕЧЕНИ

применении
Реабсорбция в почечных канальцах слабокислых и слабощелочных соединений зависит от

Чем меньше степень ионизации ЛС, тем выше липофильность, тем интенсивнее протекает реабсорбция в почечных канальцах.
Более ионизированные вещества плохо реабсорбируются и в большей степени выделяются с мочой

соавт. 2004

фармакологических эффектов одного или нескольких ЛС

(рецепторы,
ионные каналы,
ферменты), системы
вторичных посредников,
транспортные
медиаторные системы
Реализуется с
включением разных

Комбинация
ингибитора МАО
с флуоксетином
приводит к
«серотониновому»
синдрому
Комбинация
сальбутамола с
эуфиллином
приводит
к усилению
бронхолитического
эффекта

действия при
комбинации
ингибитора АПФ
и диуретика
Усиление
гематотоксично-
сти при
комбинации
левомицетина
и анальгина

AH, IHD (ESC, 2013)
комбинации ЛС, которые назначаются в рамках

Комбинации
Ингибиторов АПФ
Бета-блокаторов,
Блокаторов Са каналов
Аспирина,
Клопидогреля
Статинов,
ИПП

в определенных сочетаниях вызывают нежелательные эффекты,
которые в большинстве случаев связаны с фармакокинетическим
взаимодействием на уровне метаболизма.

синтез простагландинов, необходимых для реализации действия ИАПФ и их сочетание

В крупном исследовании НОРЕ, 2000 г. были установлены благоприятные прогностические эффекты рамиприла и аспирина

Исследования в этом направлении продолжаются….

Позиция авторитетных экспертов состоит в рекомендации рационального подхода к режиму дозирования и приема
препаратов при их комбинации.
Установлено, что доза аспирина 75 мг в сутки
не оказывает существенного влияния на синтез
простогландина.

системе.
Симвастатин, Аторвастатин, Ловастатин, Мевастатин метаболизируются ферментом CYP3A4.
Розувастатин Флувастатин метаболизируются

Сочетанная терапия статинами, метаболизирующимися посредством CYP3A4 и препаратами - ингибиторами CYP3A4 (верапамил, дилтиазем, кларитромицин, эритромицин, флуконазол, кетоканазол ) –
Опасность возникновения миопатий
Препаратами выбора в этих комбинациях должны быть розувастатин, правастатин, флувастатин.

печень с помощью фермента (органический анион-транспортер B1).
Полиморфизм одного из

чем Клопидогрель, и находится в печени в больших концентрациях:
конкуренция

ослаблению антитромбоцитарного действия клопидогреля, к нейтрализации эффекта аторвастатина
конкурирующими влияниями на метаболизм Р450

J et al. Atorvastatin does not affect the antiplatelet potency

Следует проявлять осторожность в группах высокого риска:
при экстренном стентировании пациентов с ОКС, длительно принимающих липофильные статины

Рекомендуется нагрузочная доза клопидогреля 600 мг;
в качестве статина использовать розувастатин , правастатин

Другой альтернативой в этой комбинации - использование в качестве антиагреганта
тикагрелола, который не является пролекарством.

Комбинация статинов
и клопидогреля

P450. Полиморфизм фермента 2С19 может приводить к ухудшению метаболизма и

Курение
индуцирует активность CYP1A2 и усиливает метаболизм клопидогреля,
снижая его активность

о том, что совместный прием
ИПП и клопидогреля значительно повышает

CYP2C19 является основной точкой перекреста клопидогреля и ИПП
Их активные метаболиты определяют антитромботический
и антигеморрагический эффекты данной комбинации
Чем больше доза ИПП, тем меньше активного метаболита клопидогреля
Максимальным ингибирующим действием к CYP2C19 обладает лансопразол, в меньшей степени омепразол, эзомепразол , панопразола, минимальным рабепразол

слепое клиническое исследовани
Clopidogrel with or without Omeprazole in Coronary Artery

у пациентов с имплантированными коронарными стентами, получающими двойную антиагрегантную терапию, использовать для гастропротекции вместо ИПП антациды или блокаторы Н2-рецепторов гистамина –
ранитидин или фамотидин,
не метаболизирующиеся ферментной системой CYP

в развитых странах принимают пищевые добавки и лекарства растительного происхождения

Гингко билоба уменьшает терапевтическую активность блокаторов кальциевых каналов Имбирь и Клевер могут потенцировать действие Варфарина и повышают риск кровотечений]. Зверобой является мощным индуктором CYP3A4, что приводит к снижению концентрации симвастатина, оральных контрацептивов, циклоспоринов
Сок грейпфрута является мощным ингибитором CYP3A4, поэтому категорически не рекомендуется сочетать со статинами, клопидогрелем, ИПП и силденафилом

соляной кислоты
в желудке
Полусинтетические
пенициллины

+
Разрушение
полусинтетических
пенициллинов
в кислой среде

кальцием
Тетрациелины
фторхинолоны

+
Образование
не всасывающихся
комплексных
соединений

100%
Циклоспорина на 62%
Мидозалама на 52%
Цизаприда на 52%
Триазалама на 42%

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС
с пищей на уровне метаболизма (2)

КОНЦЕНТРАЦИИ
СИЛДЕНАФИЛА В ПЛАЗМЕ
ГИПОТОНИЯ
Концентрация
Время
до
после
Jetter A., et al., 2002

Оральных конрацептивов
Циклоспорина
Симвастатина
Мидазолама и др.
СНИЖЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС
с пищей

ПЛАЗМЕ
ОТСУТСТВИЕ
КОНТРАЦЕПТИВНОГО
ЭФФЕКТА
Концентрация
Время
до
после
Hall S, et al., 2003

МАО
(Моклобемид)
СТИМУЛЯЦИЯ ВЫБРОСА
ТИРАМИН

гипотензивного действия
ß-адреноблокаторов

сердцебиение, страх
«Синдром
ацетальдегида»

в больших дозах
Длительное
применение
в небольших дозах
Ингибирирование
всех изоферментов
цитохрома Р-450
Индукция CYP2E1

до
остановки дыхания
+

ЛС в соответствии с целями фармакотерапии;
В предполагаемой комбинации следует

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ∑ ЛС