Гендерные вопросы БАР

в протекании биполярных расстройств, связанных с половой принадлежностью пациента
Приобрести самые

свежие знания о терапии биполярного расстройства на разных стадиях репродуктивного цикла у женщин
Изучить принципы и методики применения психотропных препаратов для терапии биполярного расстройства на различных стадиях репродуктивного цикла

и биполярное расстройство
Послеродовой период
Лактация и кормление грудью

женщин возникает с одинаковой частотой (М=Ж)
Биполярное расстройство II типа чаще

возникает у женщин (Ж>M)
Женщины более подвержены:
Быстрым циклам
Смешанным эпизодам
Сменам настроения и обусловленным приемом антидепресантов маниям / гипоманиям
Заболеваниям щитовидной железы
Мигреням (головным болям)
У женщин более высок риск злоупотребления психотропными препаратами и алкоголем и/или риск возникновения патологических зависимостей

Burt VK, Rasgon N. Bipolar Disord 2004;6:2-13
Hendrick V, et al. J Clin Psychiatry 2000;61:393-396
Kennedy N, et al. Am J Psychiatry 2005;162:257-262

неясны
Менструальный цикл:
Перед менструацией число жалоб на изменения настроения вырастает на

две третьих1
В исследовании группы из 17 женщин2:
У 65% были отмечены существенные изменения настроения, связанные с менструальным циклом
59% сообщали о «затягивающемся» цикле
Менопауза:
Данные ограниченны
Большая цикличность, тяжелые эмоциональные расстройства во время перехода к менопаузе1,3

1 Blehar MC, et al. Psychopharmacol Bull 1998;34:239-243
2 Rasgon N, et al. Bipolar Disord 2003;5:48-52
3 Kukopulos A, et al. Phamakopsychiatr Neuropsychopharmakol 1980;13:156-167

пациентов биполярным расстройством с быстрыми циклами по половой принадлежности

смешанными эпизодами
Женский пол
Раннее начало заболевания
Злоупотребление алкоголем
Гипотиреоидоз
Влияние женских половых гормонов
Терапия антидепресантами
Calabrese

J, et al. J Affect Disord 2001;67:241-255
Coryell W, et al. Arch Gen Psychiatry 1992;49:126-131
Hendrick V, et al. J Clin Psychiatry 2000;61:393-396
Persad E, et al. Can J Psychiatry 1996;41:23-27

поликистоза яичника (ПКЯ) неясна
Была отмечена связь применения вальпроата с ожирением

и гиперандрогенизмом
Недавнее исследование показало, что применение лития или вальпроата не приводят к развитию у пациентов ПКЯ, но выявило нарушение менструального цикла и ожирение
Требует дальнейшего изучения вопрос, является ли увеличение веса, развитие ПКЯ и эндокринных нарушений следствием приема вальпората?

Isojarvi JI, et al. Ann Neurol 1996;39:579-584
Rasgon NL, et al. J Clin Psychiatry 2000;61:173-178
Eberle AJ. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1998;37:1009

Предупреждение: перед использованием вальпроата внимательно изучите инструкцию по применению данного препарата в Вашей стране

в крови уровни оральных контрацептивов
Рисперидон
Нарушение менструального цикла
Увеличение пролактина обусловливает галакторрею
Литий
Способствует

развитию гипотиреоза

Прочие вопросы лечения

в Великобритании

– У большинства этих женщин остро развилось выраженное психическое заболевание в течение нескольких дней после родов
У существенной доли женщин приступы наблюдались и ранее
– 46% женщин ранее обращались за психиатрической помощью – 50% из них ранее госпитализировались с серьезными приступами биполярного расстройства, возникшими после родов
Женщины, страдающие биполярным расстройством особо подвержены риску послеродового психоза, причем приступы происходят после 25–50% родов
Это существенно выше, чем базовый уровень в общей популяции (1 случай на 1000 родов)

Jones I, Craddock N. Br J Psychiatry 2005;186:453-454

(в возрасте 2 и 5 лет)
Работает преподавателем
Предменструальное дисфорическое расстройство проявилось

между 20 и 30 годами жизни, утяжеляясь перед беременностями
Страдала сезонной депрессией, была подвержена паническим атакам
В возрасте 30 лет проводилась терапия антидепрессантами, прекращенная через 3 недели в связи с улучшением состояния
Наблюдались симптомы депрессии во время первой беременности в возрасте 35 лет, которые углубились в послеродовом периоде и продолжались 2 года.
В это время антидепресанты не принимала
Применялась когнитивная психотерапия с частичным улучшением состояния

по материнской линии была подвержена перепадам настроения (как подъемам, так

и спадам), но диагноз не устанавливался
У ее бабушки была диагностирована депрессия
Тиреоидит Хашимото и гипотиреоидизм в возрасте 36 лет
Страдает от мигренозных головных болей
Признает наличие единичных случаев алкогольных эксцессов (запоев), особенно во время депрессий

биполярного расстройства?

расстройство II типа преобладает у женщин)
Депрессия в 18 лет (раннее

начало заболевания)
Сезонные аффективные расстройства
Атипичные черты депрессии
Предменструальное дисфорическое растройство
Возможный переход в гипоманию в 30–летнем возрасте
Семейная отягощенность аффективными расстройствами
Коморбидные тревожные расстройства и злоупотребление алкоголем
Коморбидные мигренозные головные боли и заболевание щитовидной железы
Послеродовая депрессия

Hendrick V, et al. J Clin Psychiatry 2000;61:393-396

в случае применения различных методов лечения Мишель.
При повторном изучении

истории болезни Мишель следует принять во внимание имевшую место в 30–летнем возрасте инверсию депрессивной фазы в гипоманию после пробного применения антидепресанта, о чем свидетельствовали: построение нереальных планов, рост расходов, сокращение времени сна, взбудораженность, не сопровождавшиеся, однако, переменами в ее жизнедеятельности.
В течение 2 лет после первой беременности она испытывала частые перепады настроения, эпизоды дисфории, сопровождавшиеся повышением энергичности, и эпизоды депрессии

сроком 12 недель
Акушер-гинеколог счел необходимым рекомендовать консультацию у психиатра
Мишель амбивалентно

относится к беременности, но одновременно считает, что это ее последний шанс родить еще одного ребенка
Наметился кризис в отношениях с другом, который уже не является для нее поддержкой
Мишель страдает от тревоги и депрессии

в беседе с Мишель на этой стадии?

и плод
Рассмотрите риски и пользу фармакологической терапии
Обеспечьте взаимодействие с акушером-гинекологом
Оцените

амбивалентное отношение к беременности и обеспечьте надлежащий уход за пациентом
Выясните, употребляются ли психоактивные препараты, алкоголь, наркотики

Tronick E. J Clin Psychiatry 1998;59 (Suppl.2):53-61

Tronick E. J Clin Psychiatry 1998; 59 (Suppl.2):53-61

American Psychiatric Association, 2002
Canadian Network for Mood and

Anxiety Treatments (CANMAT), 2007
British Association of Psychopharmacology, 2003
European College of Neuropsychopharmacology (ECNP) Consensus Meeting, 2000
Expert Consensus Guidelines series: Medication Treatment of Bipolar Disorder, 2000
Texas Medication Algorithm Project, 2005
World Federation of Societies of Biological Psychiatry, 2003
National Institute for Clinical Excellence (NICE), 2006

абсолютный и относительный риски при терапии биполярного расстройства во время

беременности и при отсутствии такой терапии
Необходимо рассмотреть возможность более частых контактов со специалистами психиатрической службы
Необходимо разработать письменный план контроля за биполярным расстройством
Ознакомить с планом службу материнства и детства
Если состояние женщины при приеме антипсихотика стабильно, а без приема препарата велика вероятность наступления рецидива, она должна продолжать получать антипсихотик и наблюдаться на предмет набора веса и возникновения диабета
Препараты, которые не должны прописываться беременным женщинам
Дивальпрокс, карбамазепин, литий, ламотриджин, пароксетин, бензодиазепины при длительной терапии

NICE Clinical Guideline 38. Available at: www.nice.org.uk/CG038

женщин детородного возраста
Документированный метод контроля родов
Обсудите риски применения препаратов во

время беременности
Выясните планы по поводу беременности
Подчеркните необходимость консультации перед беременностью
Контроль за деторождением
Обсудите воздействие фармакотерапии на действие оральных контрацептивов (ОК)
Карбамазепин и топирамат снижают уровень ОК
ОК снижают уровень ламотриджина в крови на 49%, а ламотриджин может снизить эффективность ОК
Взаимодействия ОК с дивальпроксом, литием, габапентином или атипичными антипсихотиками не выявлено

Yatham LN et al. Bipolar Disord 2005;7(Suppl.3):5-69

беременностью
Обеспечьте дородовое консультирование по крайней мере за три месяца до

беременности
Обсудите риски фармакотерапии во время беременности, риск антенатальных рецидивов для ребенка и матери и возможность генетической передачи заболевания
Разработайте план лечения
Обсудите контракт беременности
Использование медикаментов
До зачатия помните о том, что обычные антипсихотики и рисперидон увеличивают выработку пролактина и могут снижать фертильность.
Оцените возможность отказа от одного или большего числа препаратов у пациенток в стабильном состоянии
Оцените реакцию на постепенное уменьшение фармакотерапии
Если фармакотерапия необходима, применяйте по возможности монотерапию с минимальными дозами, при которых достигается эффект
Оцените риск рецидива и по возможности избегайте фармакотерапии во время беременности (особенно во время первого триместра)

Yatham LN et al. Bipolar Disord 2005;7(Suppl.3):5-69

препараты
Незапланированные беременности встречаются весьма часто
Все психотропные препараты легко проникают через

плацентарный барьер
Необходимо соизмерять риск негативных последствий фармакотерапии с риском ее отмены
Изучите анамнез психического заболевания, течение и тяжесть симптомов, предшествующую реакцию на фармакотерапию
Женщины с незначительной выраженностью симптомов могут принять решение о прекращении фармакотерапии до зачатия
Предпочтителен постепенный, а не резкий отказ от лития. (Резкая отмена препарата увеличивает риск рецидива; постепенное сокращение доз в течение четырех недель более надежно)
Женщины и члены их семей должны быть проинформированы о ранних признаках рецидива и наблюдаться на предмет его возникновения

Viguera AC, Cohen LS. Psychopharmacol Bull 1998;34:339-346

Bipolar Disord 2005;7(Suppl.3):5-69

Bipolar Disord 2005;7(Suppl.3):5-69. Holmes LB, Wyszynski, DF, Baldwin EJ et al.

Birth Defects Research Part A: Clinical and Molecular Teratology 2006;76:318

.

Disord 2005;7(Suppl.3):5-69
*NB: перед использованием дивальпрокса для лечения беременных, внимательно ознакомьтесь

с инструкцией фирмы–производителя по применению препарата

2005;7(Suppl.3):5-69

Disord 2005;7(Suppl.3):5-69

поддержке ее друга не желает проводить курс фармакотерапии биполярного расстройства

Ее акушер вновь направляет Mишель к Вам на консультацию в связи с ухудшением состояния: на фоне депрессии появилось больше панических атак, отмечалось недостаточное увеличение веса в третьем триместре беременности, возникли признаки преэклампсии
Кроме того, Mишель, чтобы уменьшить тревожность, принимает алкогольные напитки
У нее нарушен сон в связи с беспокойством по поводу рождения ребенка
Ее друг встревожен ее состоянием, а члены семьи обвиняет ее в сложившейся ситуации
Mишель находится в дородовом отпуске, и старается не контактировать с коллегами, не отвечая, на их телефонные звонки или приглашения
Мишель волнует, углубится ли депрессия во время послеродового периода и будет ли она в состоянии кормить ребенка грудью

на последнем этапе беременности?
Каковы риски тератогенности при приеме психотропных

препаратов?
Какие факторы риска связаны с послеродовой депрессией, и какое негативное влияние она оказывает?
Каким психотропным препаратам следует отдавать предпочтение во время кормления ребенка грудью?

ухудшилось, появилась необходимость безотлагательных терапевтических мер по лечению ее психического

состояния и медицинских осложнений
Необходимо более интенсивное сотрудничество с акушером–гинекологом
Рассмотрите возможность использования в схеме лечения комбинации СИОЗС и атипичного антипсихотика

СИОЗС - селективный ингибитор обратного захвата серотонина

женщин, страдающих биполярным расстройством (n=2600)
Среди антидепрессантов группы СИОЗС наиболее изучен

флуоксетин
Шведские исследователи изучили 4000 младенцев, рожденных матерями, принимавшими СИОЗС

При использовании СИОЗС для терапии биполярного расстройства у беременных женщин на поздних сроках высок риск развития токсикоза новорожденных
Симптомы включают: увеличение мышечного тонуса, раздражительность, гипотермия, петехии, нарушение дыхательной функции
Появление данных симптомов может быть обусловлено изменением активности 5HT–рецепторов
В то время как при терапии БАР у беременных женщин побочные симптомы после приема СИОЗС из-за длинного периода их полувыведения возникают довольно быстро, не у всех младенцев с симптомами токсикоза новорожденных в плазме крови обнаруживаются серотонинергические антидепрессанты

Заключения:
Терапия серотонинергическими антидепрессантами депрессии у беременных женщин не сопровождается повышением риска врожденных уродств у новорожденных
Депрессия является фактором риска для осложнений во время беременности

Hallberg P, Sjoblom V. J Clin Psychopharmacol 2005;25:59-73

СИОЗС – селективный ингибитор обратного захвата серотонина;
5HT – серотониновый нейромедиатор

может происходить под влиянием особенностей репродуктивного периода
Выбор терапии во время

беременности и рождения ребенка требует тщательного обоснования
Выбор схемы лечения БАР у беременных требует осторожного подхода к оценке соотношения рисков и пользы.
Решение об отказе от терапии биполярного расстройства у беременных женщин должно приниматься очень осторожно и иметь веские основания
Риск серьезных осложнений при использовании СИОЗС и атипичных антипсихотиков в терапии депрессии у беременных женщин представляется незначительным

СИОЗС - селективный ингибитор обратного захвата серотонина

10–15 октября 2004 г.
1. Показания
В определенных случаях вальпроат может

быть оптимальным препаратом для лечения БАР у беременных женщин при условии, что выбор был сделан совместно информированной о возможных опасностях пациенткой и ее лечащим врачом на основании очень осторожной оценки рисков и пользы применяемой терапии (см. «Применение психотропных препаратов во время беременности»).
5. Предупреждения
Потенциальнобеременная женщина
Решение использовать вальпроат для лечения биполярного расстройства у беременных женщин должно приниматься только после очень осторожной оценки соотношения пользы от его использования и риска возникновения у ребенка врожденных аномалий. Это решение должно быть принято также до назначения терапии вальпроатом, а также ранее, чем женщина, уже лечившаяся вальпроатом, запланирует наступление беременности.

ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

- Риск связан с возможностью развития у беременных женщин приступов, выражающихся в появлении тонических клонических судорог (эпилептический статус), сопровождающихся гипоксией и способных привести к гибели матери и новорожденного.
– Риск, связанный с терапией вальпроатом: возможность развития тератогенного эффекта была продемонстрированы на мышах, крысах и кроликах. Доступные данные, полученные на людях, демонстрируют увеличенный уровень незначительных или выраженных врожденных аномалий, включая, в частности, черепно-лицевые дефекты, незаращение спинномозгового канала, дефекты конечностей, сердечно-сосудистой и других систем, в том числе множественные уродства и аномалии развития органов у детей, родившихся у матерей, страдавших эпилепсией и получавших в качестве терапии вальпроат. В то же время прием других противоэпилептических препаратов связан с более низким риском развития тератогенного эффекта.
– Риск, связанный с терапией вальпроатом: данные исследований позволяют предполагать, что антиэпилептическая политерапия, включающая прием вальпроата, связана с более высоким риском тератогенности, чем монотерапия только вальпроатом. Существуют данные, предлагают связь между внутриматочным воздействием вальпроата и риском задержки развития, особенно словесного IQ, у детей, родившихся у матерей, страдающих эпилепсией и получавших терапию вальпроатом. Задержка развития часто проявляется уродствами и нарушениями строения тела. Однако, трудно установить причинные взаимоотношения с возможными эндогенными факторами, такими как низкий материнский или отцовский IQ, другие генетические, социальные и экологические факторы, и плохой контроль за судорожной активностью во время беременности.
– В связи с вышеизложенным важно учитывать следующие положения: женщинам детородного возраста необходимо подробно сообщать о возможных рисках и пользе терапии биполярных расстройств во время беременности; врачам настоятельно рекомендуется обсуждать репродуктивные проблемы со своими пациентками, прежде чем будет впервые назначен прием вальпроата; совет специалиста необходим также в случае, если женщина, уже лечившаяся вальпроатом, планирует беременность; в том же случае нужно оценить целесообразность прекращения профилактического приема вальпроата при биполярном расстройстве; если на основе осторожной оценки рисков и пользы сделан вывод о необходимости продолжения приема вальпроата во время беременности, рекомендуется использовать препарат в дробных дозах и в самой низкой эффективной дозировке; использование пролонгированной формы вальпроата во время беременности является наиболее предпочтительным способом терапии; минимизировать риск развития врожденных дефектов развития спинно–мозгового канала можно дополнением схемы терапии приемом фолата до наступления беременности в соответствующей дозировке (5 мг ежедневно); во время беременности терапия вальпроатом не должна прекращаться без переоценки пользы/риска; специализированный предродовой контроль должен осуществляться с целью обнаружения возможного возникновения дефектов развития спинно–мозгового канала или других врожденных аномалий.

состояния Mишель согласилась провести курс лечения комбинацией антидепрессанта и атипичного

антипсихотика в низких дозах
Из-за развития преэклампсии и угрозы выкидыша на 38 неделе беременности ей было сделано неотложное кесарево сечение
Она была госпитализирована без консультации с Вами
Все принимавшиеся ранее лекарства были отменены ее акушером и/или анестезиологом
Во время кесарева сечения у нее открылось обильное кровотечение, наблюдались прочие осложнения
По состоянию здоровья ей была показана повторная операция
Она покинула больницу через 1 неделю, в течение которой антипсихотическая терапия не проводилась
Она кормила грудью ребенка

P, et al. J Affect Disord 2000;61:31-39
Послеродовый период
Склонность к перинатальному

ухудшению настроения
Риск рецидива составляет 20–50%

al. Br J Psychiatry 1987;150:662-673

послеродовом периоде
Эпизод биполярного расстройства в послеродовом периоде первой беременности
Депрессивное состояние

во время беременности
Депривация сна
Послеродовая эйфория

Yatham LN, et al. Bipolar Disord 2005;7(Suppl.3):5-69

течение одной недели после рождения ребенка она испытывала бессонницу, беспокойство,

и подавленное настроение
В течение следующих двух месяцев она испытывала периоды эйфории и дисфории, ажитации, спутанности, ей казалось, что ее дом наполнен воображаемыми насекомыми
Она испытывает воздействие “негативных флюидов” и опасности для ее детей; в ее доме дважды проводилась противоинсектицидная обработка
Ее дети часто посещают клинику неотложной помощи с жалобами на тошноту и астматические симптомы
Вина за сложившуюся ситуацию возлагается на Мишель, мнение о ней как об “истеричной и пограничной” личности послужило причиной назначения детям психотерапии, но сама Мишель не получает должной заботы и помощи

Изучение примера Мишель: второй месяц послеродового периода

для установления диагноза?
Какой план лечения могли бы Вы предложить?

у первородящих матерей
У 50% пациентов в семейном анамнезе отмечаются

расстройства настроения
Частота суицидов достигает 5%
Частота детоубийств составляет 4%

Brockington, IF, 1996. Puerperal psychosis. In: Brockington, IF, Motherhood and mental illness. Oxford University Press Inc., New York, NY: 200-284
Brockington IF, et al. Arch Gen Psychiatry 1981;38:829-833
D’Orban PT. Br J Psychiatry 1979;134:560-571

ответ на терапию/ характер ответа на терапию у родственников
Предпочтения

пациентки
Кормит ли пациентка грудью ребенка

больных по критериям Peto-Peto-Wilcoxon: c2=6.966, p

et al. Am J Psychiatry 1995;152:1641-1645

Профилактическая терапия могла бы уменьшить частоту рецидивов биполярного расстройства с 50% до 10%

0 2 4 6 8 10 12

1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0

Кумулятивная продолжительность исследования

Время (недели)

Профилактика (n=14)
Отсутствие профилактики (n=13)

снижает риск рецидивов заболевания
Послеродовой психоз зачастую ассоциируется с биполярным расстройством

Послеродовой психотический эпизод является фактором риска для развития повторных аффективных состояний
Наличие послеродовых психозов в семейном анамнезе увеличивает риск развития эпизода послеродового биполярного расстройства

Videbech P, Gouliaev G. Acta Psychiatr Scand 1995;91:167-173
Jones I, Craddock N. Am J Psychiatry 2001;158:913-917
Hunt N, Silverstone T. J Affect Disord 1995;34:101-107
Freeman MP, et al. J Clin Psychiatry 2002;63:284-287
Cohen LS, et al. Am J Psychiatry 1995;152:1641-1645

тяжесть имеющихся симптомов, потерю веса, недоедание и суицидальные тенденции у

пациенток в послеродовом периоде
Рассмотрите психосоциальные последствия болезни и трудности заботы о родившемся младенце
На основании доступных данных можно сделать заключение, что риск вторичных осложнений из-за использования СИОЗС во время беременности и послеродового периода достаточно низок
Риски, связанные с применением других психотропных средств, не были достаточно изучены, чтобы выработать ясные клинические рекомендации по их использованию в целях профилактики биполярного расстройства

СИОЗС – селективный ингибитор обратного захвата серотонина

ребенка и имеют отрицательное воздействие на благополучие семьи
Тщательный анализ

соотношения риска и пользы кормления грудью ребенка показывает его благотворное влияние на здоровье матери
Необоснованное изменение схемы лекарственной профилактики биполярного расстройства с целью обеспечить кормление грудью ребенка способно увеличить риск рецидива
Отсутствуют психотропные препараты, абсолютно безопасные для вскармливаемого грудью ребенка
Преждевременное рождение, или другие заболевания младенцев, могут отразиться на метаболизме психотропных препаратов – кормление грудью не желательно в этих ситуациях

Wisner KL, Perel JM., 1996. In: Jensvold MF, Halbreich U, editors. Psychopharmacology and women: sex, gender, and hormones. American Psychiatric Press, Washington, DC: 191-224
Llewellyn A, Stowe ZN. J Clin Psychiatry 1998;59:41-52

препараты, характер воздействия которых на грудных младенцев неизвестен, но их

применение может представлять интерес:
Бензодиазепины
СИОЗС
Традиционные нейролептики
Клозапин
Ламотриджин
Психотропные препараты, совместное применение которых можно считать допустимым:
Дивальпрокс
Карбамазепин
Психотропные препараты, применение которых для терапии некоторых грудных младенцев связано с существенным риском для здоровья, в связи с чем данные лекарственные средства должны назначаться с осторожностью:
Литий

Yatham LN, et al. Bipolar Disord 2005;7(Suppl.3):5-69

СИОЗС – селективный ингибитор обратного захвата серотонина

2005;7(Suppl.3):5-69
ЭКГ – электрокардиограмма
*Замечание: поскольку использование продукта связано с определенным риском,

пожалуйста, обратитесь к полной инструкции по применению препарата

Bipolar Disord 2005;7(Suppl.3):5-69

рекомендует использовать этот продукт любым образом, несовместимым с тем, что

предписан в полной инструкции по медицинскому применению препарата, доступной в вашей стране”.

EUR. VPA. 07.02.03