Мультимодальное действие нейропептидов – доказанные эффекты Н.В

и нейрофизиологии РАН;

Научно-практический психоневрологический центр ДЗМ,
Москва

Вселенная.  

Соня Шаталова, аутист, 8 лет

системы структурно и функционально изменяться, подвергаться реорганизации в ответ на

факторы внешней или внутренней среды, в норме и патологических состояниях.

Нейропластичность: определение - 2

на разных уровнях:

синаптическом (прунинг как основа установления и

устранения межнейронных связей в зависимости от необходимости),

клеточном (аксональный спрутинг как компенсаторное переключение связей поврежденных нейронов),

регионарном (нейро- и глиогенез, гибель клеток),

органном (перестройка нейронных сетей),

организменном (обучение, память).

процесс адаптации происходит в течение всей жизни и является основой

функционирования нервной системы (в т.ч. обучение и память).

Оперативное изменение реактивности нейронов и связей между ними в ответ на новую информацию, или повреждение (самореорганизация).

Компенсация нарушенных вследствие патологических процессов структур и/или функций за счет репарации в нервной системе.

Норма

Патология

= перспективная стратегия профилактики и лечения заболеваний нервной системы

Нейропротекция

– поддержание (восстановление, стимуляция) механизмов разного уровня для обеспечения оптимальной нейропластичности, и, как следствие, структурной и функциональной устойчивости мозга.

Нейропротекция – прогрессивная стратегия современной медицины, в основе которой лежит повышение/оптимизация нейропластичности на разных уровнях и применяемая в первую очередь при лечении неврологических заболеваний, а также при старении и психических заболеваниях.

возникают в процессе развития в результате нейрогенеза (новообразования нейронов).

Процесс

нейрогенеза с меньшей скоростью продолжается в мозге человека в течение всей его жизни.

Основные нейрогенные (герминативные) зоны – субвентрикулярная (желудочки) и субгранулярная (гиппокамп).

— семейство регуляторных белков нервной ткани, синтезируются нейронами и клетками

глии и способствуют пролиферации, дифференцировке и поддержанию жизнеспособности и функционирования нейронов.

* НТФ могут синтезироваться и вне мозга

эмбрионального развития НТФ способствуют созданию цитоархитектуры нервной ткани и формированию

фенотипа клеток.

Во время пренатального онтогенеза НТФ функционируют как физиологические сигналы выживания для нейронов: в зрелой нервной системе присутствуют только те нейроны, которые получили НТФ в надлежащем количестве от клеток-мишеней и установили с ними синаптические контакты.

Во взрослом мозге НТФ обеспечивают выживание и функционирование нейронов, т.е. существование и функционирование мозга как единого целого.

нейронов и иннервируемого ими органа и предположение о наличии сигнального

мехнизма

1942: Леви-Монтальчини и Леви, сигнальный механизм дифференцировки нейронов

1949: Гамбургер и Леви-Монтальчини вместе провели эксперименты, подтвердившие гипотезу нейротрофической регуляции функционирования нейронов

Hamburger, V. and Levi-Montalcini, R. (1949) J. Exp. Zool. 111: 457-502.

Открытие и исследование нейротрофических факторов

1909-2012

1900-2001

нервной ткани



– Экстракт
1969: НТФ очищен до гомогенного состояния – фактор

роста нервов (NGF)

1986: Леви-Монтальчини получает Нобелевскую премию вместе со Стенли Коэном в категории «Физиология или Медицина» «за их вклад в открытие факторов роста»

1960: Впервые выделен НТФ

+ Экстракт

факторов – нейротрофинов. К настоящему времени открыты и охарактеризованы

десятки нейротрофических факторов, принадлежащих к 20 семействам...

Коэна легло в основу принципа «нейротрофической терапии» “…поскольку гибель клеток

нейрональной популяции может быть связана со сниженным уровнем нейротрофических факторов, таких как NGF, поддержание их уровня за счет действия внешних факторов или стимуляция эндогенной продукции фармакологическими препаратами может открыть перспективные подходы к терапии…” Р.Леви-Монтальчини (1986 г)

Поддержание оптимального уровня функционирования системы нейротрофических факторов – основная задача перспективных нейропротекторных стратегий.

и индуцируют ветвление дендритов (арборизацию) и рост аксонов (спрутинг) к

мишеням
Синаптический спрутинг обеспечивает усиление нейрональных токов и образование новых синаптических связей, обусловливает пластичность мозга и формирует механизмы, участвующие в восстановлении нарушенных неврологических функций при повреждениях мозга и нейродегенеративных заболеваниях

НТФ участвуют в ключевых процессах поддержания структурной нейропластичности

идентичных полипептидных цепи (димер); 6 остатков цистеина с дисульфидными мостиками

в каждой субъединице.

.

Наиболее высокий уровень НТФ в гиппокампе и неокортексе

синтезируются в виде предшественников - проформ (250 а.о.), затем протеолитически

расщепляются, «созревают» с образованием функционально активных нейротрофинов (120 а.о.).

«Зрелые» нейротрофины и их проформы функционально различны

Y. Genes Dev. 2000;14:2919-37
Основной механизм передачи сигнала нейротрофинов –

через рецепторы на мембранах клеток.

Ключевые рецепторы нейротрофинов двух типов: тирозинкиназные и р75.

Сигнал на нейродегенерацию и гибель нейрона

Сигнал на развитие и выживание нейрона

Трансдукция сигнала через рецепторы НТФ модулирует транскрипцию в клетке

НТФ способствуют выживанию нейронов

соотношение зрелый нейротрофин / про-нейротрофин


состав рецепторов на мембране клетки

активность регулирует транскрипцию генов нейротрофических факторов и их рецепторов в

ЦНС.

Нейротрофические факторы регулируют выживание и активность нейронов.

Множественность НТФ и их рецепторов, многочисленные варианты взаимодействия, возможность запуска разнообразных каскадных путей трансдукции сигнала в нейроне, модуляция транскрипции и эпигенетические эффекты определяют центральную роль НТФ в функционировании нервной системы, ее развитии, поддержании ее стабильности, реализации возможностей репарации при повреждении.

ГИБЕЛИ, ВЫЖИВАНИЯ И ВОЗОБНОВЛЕНИЯ ПУЛА НЕЙРОНОВ

пенумбры и периоды развития этих механизмов с момента повреждения

Острая некротическая

гибель в ишемическом очаге

Все известные механизмы гибели нейронов прямо или опосредованно зависят от состояния системы НТФ

первом этапе действия патологического фактора обеспечивающий адаптивно-компенсаторную реакцию мозга, а

затем участвующий в патогенезе нейродегенерации.

Основные клеточные компоненты – активированная микроглия и астроциты, молекулы-медиаторы воспаления – цитокины.

Нейровоспаление является ключевым фактором патогенеза всех известных неврологических и психических заболеваний.

НТФ - центральные сигнальные молекулы, обеспечивающие поддержание нейропластичности в условиях нейровоспаления.

созревания
изменения миграции клеток
изменения специфичности ответа разных

нейрогенных ниш (SGZ vs SVZ)

Нарушения нейрогенеза и нейротрофические факторы

Все патологии, приводящие к гибели нейронов, вызываются и/или сопровождаются выделением факторов, нарушающих нейрогенез.

Снижения нейрогенеза при депрессии, нейродегенеративных заболеваниях, шизофрении, старении и т.д.
«Нейровоспалительный стресс» - механизм нарушения нейрогенеза в SVZ и SGZ
При ишемическом инсульте новорожденные нейроны мигрируют к поврежденному участку (компонент эндогенного процесса репарации).

Нейрогенез непосредственно регулируется нейротрофическими факторами.

синтеза, процессинга и секреции нейротрофических факторов и экспрессии их рецепторов.

Как

правило, такие измененения локализованы в областях ЦНС, функционирование которых нарушено.

нейродегенеративные заболевания, психические заболевания):

1. Недостаточные синтез и секреция нейротрофинов;
2. Нарушенная

экспрессия рецепторов Trk и р75.
3. Аберрантный процессинг НТФ – повышение соотношения про-НТФ / зрелые НТФ.

Результат: нарушение нейропластичности, снижение сигнала на выживание нейронов, усиление сигнала, способствующего дегенерации и гибели нейронов

поддержании нормальной нейропластичности и функциональной стабильности нервной системы, а также

с учетом плейотропности механизмов, в которых задействованы НТФ, сформулирована концепция о НЕЙРОТРОФИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ  как важней части нейропротекторной и репаративной терапии.

.

влияют на системы нейротрофических факторов
Индукторы синтеза NGF, BDNF, GDNF :

ингибиторы МАО и холинэстеразы, трициклические антидепрессанты, агонисты серотониновых и дофаминовых рецепторов, стимуляторы АМРА рецепторов,антагонисты рецепторов ГАМК, NMDA, ингибиторы обратного захвата моноаминов, L-ДОФА, иммуносупрессоры (BDNF, GDNF), широко применяемые для лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, депрессии.

Этот факт подтверждает ключевую роль НТФ в поддержании
оптимального уровня пластичности мозга

нейротрофических факторов в таргетных структурах мозга

Основные проблемы:
направленная и специфичная

доставка НТФ;
поиск специфических активаторов рецепторов TrK.

BDNF)

уровня пластичности, обеспечения адаптации, нейропротекции и репарации?

Регулировать баланс нейротрофических факторов

в мозге

Оказывать плейотропные эффекты за счет множественных мишеней и механизмов действия

Регуляторные пептиды


Регуляторные пептиды — это универсальные эндогенные биорегуляторы клеточных функций

в организме. Они являются частью сложнейшей системы специализированных молекул-сигнализаторов — переносчиками информации между клетками организма. Их основная функция — интеграция нервной, эндокринной и иммунной системы в единый функциональных континуум. Кроме этого, они могут выполнять функции нейромодуляторов и гормонов.

И.П. Ашмарин разработал концепцию функционального континуума регуляторных пептидов и пептидного каскада (Ашмарин И.П. Перспективы практического применения и некоторых фундаментальных исследований малых регуляторных пептидов, Вопр. мед. химии, т. 30, в. 3, с. 2, 1984)

оптимальным источником пептидов для регуляции системы нейротрофических факторов является нервная

ткань.

Потенциально эффективными могут быть препараты пептидной природы, обладающие нейропротекторным действием. Нейропротекторный эффект обязательно реализуется с участием системы нейротрофических факторов.

Нейропептиды мозга - нейротрофин-подобные агенты, обладающие плейотропным нейропротекторным действием

препарат на основе водорастворимых полипептидных фракций, полученных путем гидролиза тканей

мозга крупного рогатого скота или свиней. Содержит комплекс биологически активных полипептидов с молекулярной массой от 1 до 10 кДа (около 90%) и левовращающих аминокислот (около 10%).

Церебролизин (Ever NeuroPharma, Австрия)- препарат, содержащий низкомолекулярные биологически активные нейропептиды до 10 кДа - гидролизат из мозга свиней и комплекс левовращающихся аминокислот в соотношении 85% и 15%, а также витамины и микроэлементы.

Церебролизат (Белоруссия) - гидролизат головного мозга крупного рогатого скота, содержащий свободные аминокислоты и пептиды.

Цереброкурин (Украина) - препарат на основе активных нейропептидов, полученных из мозга эмбрионов крупного рогатого скота.

которой нет места вере.  


Соня Шаталова, 10 лет

влияя на активность определенных ферментов) – показано в экспериментах in

vitro;

Запуская сигнальные и метаболические каскады через рецепторы и изменяя экспрессию определенных генов – показано в экспериментах in vivo;

Превращаясь путем протеолиза в организме в более мелкие пептиды с иными свойствами.

их как природную комбинаторную пептидную библиотеку, дающую следующие возможности:

Использование

разных пептидов в зависимости от конкретной ситуации для реализации нейропротекторных / нейротрофических эффектов препарата.


Выбор активных пептидов, что важно для репаративных/ восстановительных процессов в мозге, поскольку патологические изменения могут иметь различную природу и происходить в разных типах клетках, включая нейроны разного типа.

НЕЙРОПЕПТИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ КАК
« КОМБИНАТОРНАЯ БИБЛИОТЕКА ПЕПТИДОВ» МОЗГА

выполняют конкретные функции в нервной системе;
функционируют в качестве

кофакторов или факторов стабильности белков организма;
усиливают нейротрофический эффект нейропептидов.
Это дает возможность реализации не только аддитивного, но и синергического взаимодействия эффектов отдельных компонентов препарата, включая взаимодействие между разными пептидами(«внутренний синергизм»).




Показано синергическое действие пептидных препаратов с антидементными препаратами (например, Церебролизина с ингибитором холинэстеразы – донепезилом) и позитивные эффекты при использовании вместе с другими препаратами у фармакорезистентных больных (Allegri & Guekht, 2012).

« ВНУТРЕННИЙ» И «ВНЕШНИЙ» СИНЕРГИЗМ НЕЙРОПЕПТИДНЫХ ПРЕПАРАТОВ

и каспазу 3, а также

калпаин и катепсин В в мозге.
Ингибирующие свойства Кортексина обладают ярко выраженной тканеспецифичностью.

Кортексин ингибирует активность протеиназ, связанных с гибелью клеток (собственные данные)

Кортексина в мозге. Идентифицированы 4 белка, 3 из которых мозгоспецифичные:

белки цитоскелета нейронов, актин и тубулин,

мозговая изоформа креатинкиназы – ключевой фермент энергетического метаболизма,

нейрон-специфичный белок 14-3-3 – фактор трансдукции сигнала («молекулярный переключатель»), в частности, модулирующий гибель нейронов.

долговременную память

Нормализует возрастные изменения системы NGF в неокортексе:

Снижает уровни

про-NGF

Изменяет экспрессию рецепторов NGF (TrkA и p75), приближая их к уровню молодых животных

Позитивные эффекты нейропептидных препаратов при физиологическом старении опосредованы нормализацией системы нейротрофических факторов (собственные данные на примере Церебролизина, Neuronal Plasticity, в печати)

Шаталова, 8 лет

препараты стимулируют системы нейротрофинов, в т.ч. NGF, следовательно....

и нейрофизиологии РАН;

Научно-практический психоневрологический центр ДЗМ,
Москва