ТРОФОБЛАСТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ

возраста. ТО характеризуются высокой злокачественностью, быстрым метастазированием и при этом

- высокой частотой излечения с помощью противоопухолевой лекарственной терапии даже при наличии отдаленных метастазов

трофобласта как единая последовательная цепь биологически взаимосвязанных процессов, ассоциированных с

беременностью.

новообразований женских половых органов. Эксперты ВОЗ полагают, что один ПЗ

приходится на 1000 родов, а у 2 женщин из 100 000 после родов или аборта возникает ХК.
Возраст больных ТБ от 20 до 40 лет, средний (по данным РОНЦ) - 30 лет.
Наиболее часто патология трофобласта встречается в Юго-Восточной Азии и Латинской Америки (в 1 из 200 беременностей).
Заболеваемость в США и европейских странах значительно ниже (1 случай из 1200 беременностей).
Соотношение между различными формами ТБ (межрегиональный центр Шеффилд, Великобритания):
полный пузырный занос – 72,2%, частичный пузырный занос – 5%, хориокарцинома –17,5%, другие формы – 5,3%.

лет. Возраст отца не оказывает влияния на развитие трофобластической болезни.

Позднее менархе (старше 15 лет) и раннее начало половой жизни (раньше 15 лет).
Принадлежность к монголоидной расе. Предполагают, что это связано с нехваткой животных жиров и  - каротина в пище представителей этой расы и с наличием в анамнезе большого количества родов с небольшими интервалами между ними.
Спонтанные аборты.
Пузырный занос при предыдущей беременности в 10 раз увеличивает вероятность появления этой патологии в последующем.
Высокий паритет (больше 5).
Нехватка  - каротина
Генетическая предрасположенность.
Браки между близкими родственниками.

трофобластических клеток после завершения беременности (феномен наиболее часто встречается после

частичного или полного пузырного заноса)
трофобластическая малигнизация (инвазивный пузырный занос, хорионкарцинома, опухоль плацентарного ложа, эпителиоидноклеточная опухоль). Злокачественные трофобластические опухоли могут развиться во время беременности, после родов, аборта, внематочной беременности, но чаще — после пузырного заноса.

и до конца не изученным. Существует 2 позиции рассмотрения данного

вопроса: 1. ТБ обусловлена патологией хориального эпителия плодового яйца. 2. ТБ связывают с патологией материнского организма (снижение иммунитета, гормональные нарушения).

как результат мутаций (дефект генов в хромосомах оплодотворенного яйца), вследствие

дефицита белка в пищевом режиме.
3. Гормональная теория: основным патогенетическим факто­ром является нарушенный эндокринный баланс и механизмы обратной связи материн­ского и плодового организмов; 4. Иммунологическая теория: комплекс иммунологической толерантности организма матери против антигенных структур плода направлен на сохранение беременности, однако при определенных условиях он может приобрести патологическую направленность: попадая в кровоток матери, клетки трофобласта остаются не распознанными, не обезвреженными и приобретают способность к пролиферации.
5. Теория хромосомных нарушений.
6. Овуляторная теория, считающая причиной заболевания патологические изме­нения в яичниках (образование неполноценной яйцеклетки и лютеиновых кист)
7. Сосудистая теория, согласно которой гистогенез ПЗ обусловлен изменением сосудов плодного яйца.

гаплоидным набором хромосом) оплодотворяет «пустую» яйцеклетку, затем количество хромосом удваивается

(в 90% случаев), либо 2 сперматозоида оплодотворяют «пустую» яйцеклетку ( в 10% случаев), в результате чего также образуется диплоидный кариотип, состоящий только из отцовских хромосом – 46ХХ или 46ХУ.
Неполный пузырный занос: нормальную яйцеклетку оплодотворяет 2 сперматозоида (диспермия) и образуется триплоидный кариотип с дополнительным (гаплоидным) набором отцовских хромосом - 69ХХХ или 69ХХУ.

(9100/0) а) Полный пузырный занос б) Частичный пузырный занос (9103/0)
Инвазивный пузырный занос

- ИПЗ (9100/1)
Хориокарцинома - ХК (9100/3)
Трофобластическая опухоль плацентарного ложа – ОПЛ (9104/1)
Эпителиоидная трофобластическая опухоль - ЭТО (9105/3)

и увеличением плацентарных ворсин. ПЗ локализуется в матке (реже в

маточной трубе), чаще возникает у юных и возрастных беременных. Наиболее часто встречаемой формой ТБ является полный ПЗ. Частичный ПЗ развивается в 10 раз реже полного. Частичный ПЗ отличается от полного наличием плода или его частей наряду с неповрежденными ворсинами. Плод м. б. живой, но при повреждении более одной трети плаценты он погибает. ПЗ не обладает инвазивным ростом.

быть не виден
Плод есть
Вовлечен только синцитиотрофобласт
Кариотип – три- тетраплоидный (69ХХХ

или 69ХХУ)

ПОЛНЫЙ ПЗ
Все ворсины вовлечены в процесс
Выражен отек ворсин
Эмбрион погибает (анэмбриония)
Гиперплазия обоих слоев трофобласта
Кариотип в 96% - 46XX; в 4% - 46XY

Пузырный занос Клиника

Возможные осложнения

1. Кровянистые выделения из влагалища (более 90%);
2. Более быстрое, чем при нормальной беременности, увеличение размеров матки (более 50%);
3. Схваткообразные боли внизу живота;
4. Двусторонние тека-лютеиновые кисты 8 мм и более (20-40%).

1. Неукротимая рвота беременных (20-30%);
2. Артериальная гипертензия, преэклампсия (10-30%);
3. Разрыв овариальных кист, перекрут ножки кисты;
4. Перфорация стенки матки;
5. Трофобластическая эмболизация (2-3%, чаще через 4 ч после эвакуации ПЗ);
6. ДВС-синдром;

в сыворотке крови (при N беременности пик ХГ – 9-10

нед., не выше 150000 МЕ/мл с последующим снижением уровня);
УЗИ органов малого таза (при полном ПЗ: увеличение размеров матки; расширение сосудов миометрия; полость матки с четкими границами, расширена; содержимое полости представлено множественными гипо-анэхогенными ячеистыми структурами диаметром 4-6 мм; в 14-50% случаев сочетается с двухсторонними тека-лютеиновыми кистами; при неполном ПЗ: ретрохориально определяется локальный участок ячеистой структуры; васкуляризация неизмененных ворсин исчезает вслед за гибелью плода.
гистологическое исследование .

различной величины с прозрачным содержимым.
Микроскопически: отек и

ослизнение стромы ворсинок хориона, покрывающий их эпителий чаще находится в состоянии резкой пролиферации, значительно реже – дегенерации. Другая характерная особенность: резкое уменьшение количества или даже полное отсутствие кровеносных сосудов в строме ворсинок хориона.

контрольным острым кюретажем;
гистологическое исследование материала;
пациентки с резус-отрицательной кровью и

частичным пузырным заносом должны получить анти-резус иммуноглобулин;
в последующем – тщательный мониторинг в течение 1 года.

до получения 3х последовательных отрицательных результатов, затем – ежемесячно –

до 6 месяцев, далее 1 раз в 2 месяца – следующие 6 месяцев;
УЗИ органов малого таза – через 2 недели после эвакуации ПЗ, далее – ежемесячно до нормализации уровня ХГ;
рентгенограмма легких после эвакуации ПЗ, далее – через 4 и 8 недель при динамическом снижении ХГ;
обязательное ведение пациенткой менограммы не менее 3 лет после ПЗ.
Динамика уровня ХГ после удаления ПЗ. В норме уровень бета–ХГ нормализуется через 4–8 нед. после эвакуации ПЗ. Повышенный уровень ХГ после 8 нед. может свидетельствовать о развитии злокачественной ТО, что требует обязательного повторного обследования больной (гинекологический осмотр, УЗКТ органов малого таза и рентгенограмма легких). Исключение: допустимо наблюдение до 16 недель только при постоянном снижении уровня ХГ.

при постоянном снижении уровня ХГ до нормальной величины не проводится.

Исключение: пациентки, у которых невозможен мониторинг после удаления ПЗ. Рекомендуется: химиотерапия в стандартном режиме метотрексат, лейковорин, 3 курса с последующим обследованием.
Контрацепция и прогноз
Контрацепция рекомендуется в течение 1 года после нормализации уровня ХГ, предпочтительнее – оральными контрацептивами. Излечение после удаления ПЗ наступает в 80% наблюдений, в 20% возможно развитие злокачественной трофобластической опухоли.

инвазивный пузырный занос, хориокарцинома, трофобластическая опухоль плацентарного ложа и эпителиоидная

трофобластическая опухоль.
Развитие злокачественной трофобластической опухоли в 50% обусловлено опухолевой трансформацией после пузырного заноса (20% после полного ПЗ, 3%-5% после частичного ПЗ), в 25% после нормальной беременности и родов, в 25% после аборта и эктопической беременности. С увеличением числа беременностей риск развития ТО возрастает.

ПЗ с прорастанием миометрия, гиперплазией трофобласта и сохранением плацентарной структуры

ворсин. ИПЗ характеризуется повреждением ткани миометрия вплоть до перфорации стенки матки и метастазированием в параметральную клетчатку, влагалище, легкие и ГМ. Частота трансформации пузырного заноса в инвазивный достигает 15%. ИПЗ в отличие от простого ПЗ значительно чаще может трансформироваться в хорионкарциному. При УЗИ инвазивный пузырный занос невозможно отличить от хорионкарциномы.

Клиника и такая же как при простом ПЗ + клиника острого живота при перфорации матки. Диагноз ставится только при гистологическом исследовании удаленной матки. Химиотерапия проводится по схемам, аналогичным таковым у больных ХК матки. Хирургическое лечение – при профузном маточном кровотечении или угрозе разрушения стенки матки.

мягкую консистенцию и не содержит сосудов. Развивается чаще из клеток

ПЗ (38,5%), реже из клеток трофобласта, оставшихся в матке после аборта (32,7%) или родов (13,5%) или после внематочной беременности (3,3%). Чаще локализуется в теле матки, реже в маточной трубе, яичнике или брюшной полости. Рост опухоли может быть как экзофитный, так и эндофитный.

эпителия трофобласта с элементами цито-, синцитиотрофобласта и клеток промежуточного звена,

ворсинки отсутствуют. В клетках цитотрофобласта четко определяется вакуолизация, метастатические процессы. Протоплазма синцития имеет множество вакуолей, канальцев и полостей в ядрах— множественные фигуры митоза. Опухоль характеризуется быстрой и глубокой инвазией в окружающие ткани и стенки сосудов. Также для нее характерны обширные поля некрозов и кровоизлияний, обособленные скопления клеток Лангханса (они имеют полигональную форму, светлую цитоплазму и пузырьковидные ядра, в которых нередко встречаются фигуры митозов).

синцитиотрофобласта (указаны стрелками) в миометрий; окраска г/э
6 — 8. Микропрепараты

ХЭ матки. 6. ХЭ матки, состоящая преимущественно из клеток типа Лангханса (указаны стрелками); окраска г/э
7. ХЭ матки, состоящая из клеток типа Лангханса (1) и гигантских клеток цитотрофобласта (2) окраска гематоксилин-эозином; 8. Некротические изменения и кровоизлияния в ткани опухоли: широкие зоны некроза и поля кровоизлияний (указаны стрелками) по периферии сохранившегося (в центре поля зрения) участка опухолевой ткани; окраска г/э

разрушением последней; кровотечение;
высокая частота метастазирования в отдаленные органы (легкие —

80%, влагалище — 30%, органы малого таза — 20%, печень, головной мозг — 10%, селезенка, желудок, почки — 5%);
клинические симптомы: кровянистые выделения у 80% больных после родов, абортов, пузырного заноса; серозные или гнойные выделения из половых путей; боли внизу живота/пояснице; увеличение матки, ее бугритсая форма; анемия; опухолевая интоксикация; двусторонние лютеиновые кисты; симптомы, связанные с метастазами определенной локализации;
диагностика: бета–ХГ в сыворотке крови, гинекологический осмотр (цианоз слизистых влагалища и шейки, увеличение и болезненность матки); УЗИ (увеличение размеров матки; расширение сосудов миометрия (при размерах опухоли более 20 мм), причем со стороны опухоли ход их выпрямлен; единичные или множественные очаговые изменения миометрия (размерами от 5 мм до 12 см); опухоль имеет солидную или кистозно-солидную структуру с гиперэхогенными включениями и периферическим гипоэхогенным ободком; РКТ; МРТ, ПЭТ; гистологическое исследование;
высокая чувствительность к химиотерапии;

ТБ, всего в литературе описано около 200 наблюдений данного заболевания.

ОПЛ чаще всего предшествует нормальная беременность, которая закончивается родами (53%), пузырный занос (21%), аборт (15%).
Симптомы заболевания могут проявляться как через 3-4 мес. после последней беременности или аборта, так и через 15 лет после них.
Имеет форму узла, который локализуется в эндометрии и инфильтрирует миометрий. Основным клеточным компонентом опухоли служит пролиферирующий цитотрофобласт. Гистологическая верификация заболевания представляет большие трудности и требует от патоморфолога высокой квалификации.
Клиника ОПЛ аналогична таковой при ХК матки.
Метастазирует чаще в легкие и влагалище.
Характерно незначительное повышение уровня ХГ, более информативным является определение плацентарного лактогена (ПЛ) в сыворотке крови, ассоциированного с беременностью протеина и иммуногистохимическое исследование удаленных тканей (панели антител к виментину, цитокератину АЕ/АЕ3, эпителиальному мембранному антигену, плацентарной щелочной фосфатазе, плацентарному лактогену, Ki-67%, ХГ.

хирургическое лечение:1.экстирпации матки уже на I этапе лечения (при этом

придатки можно сохранить, если макроскопически они выглядят нормально); 2. органосохраняющие операции (при возможности использования интраоперационной компьютерной томографии и гистероскопов высокого разрешения).
После оперативного лечения желательно проведение курса ХТ и дальнейшее наблюдение пациентки.

мировой литературе описано всего около 90 наблюдений этой опухоли), которая

характеризуется высокой злокачественностью;
длительный период времени от последней беременности, родов или аборта до начала заболевания (1-18 лет)
наиболее часто опухолевый узел располагается в нижнем сегменте матки, в связи с чем врачи нередко принимают эту опухоль за плоскоклеточный рак шейки матки (РШМ);
возникает преимущественно из промежуточного трофобласта, причем микроскопическая картина схожа с ОПЛ, но есть ряд отличий (состоит из эпителиоидных клеток, клеток промежуточного трофобласта хорионического типа, при этом кровеносные сосуды, в отличие от таковых при ОПЛ, не поражаются; наличие в структуре опухоли очагов некроза и гиалиноподобного матрикса, напоминающего кератин, как при РШМ)

- диффузная экспрессия клетками опухоли цитокератинов-7 и -18, р63, hPL,

ингибина-α Mel-CAM, CD-117, фокальная экспрессия этими клетками ХГ и PLAP.
метастазирует в 25 % случаев (в широкую связку матки, фаллоппиевые трубы, тонкую кишку и легкие)
малочувствительна к химиотерапии
применяется оперативное лечение с последующей ХТ и наблюдением.

Визуальная картина

ЭТО: 1 – разрушенная опухолью шейка матки; 2 – островки клеток промежуточного трофобласта в опухоли окружены очагами фибриноидного некроза; 3 – окраска гемотоксилин-эозином, х250. Микроскопически опухоль напоминает плоскоклеточный РШМ; 4 – ИГХ-исследование, экспрессия ингибина-α в клетках опухоли

3.

4.

1.

2.

уровня бета–ХГ в сыворотке крови после удаления ПЗ в 3х

последовательных исследованиях в течение 2х недель (1, 7, 14 дни исследования);
повышенный уровень ХГ через 6 и более месяцев после удаления ПЗ
гистологическая верификация опухоли.
Таким образом, самым ранним признаком развития трофобластической опухоли является увеличение сывороточного уровня бета–ХГ при динамическом контроле у пациенток с беременностью в анамнезе. Всем женщинам с различными нарушениями менструального цикла и беременностью в анамнезе следует определять сывороточный уровень ХГ. Молодым пациенткам с выявленными метастазами неясной этиологии необходимо исследовать сывороточный уровень ХГ.
Для диагностики метастазов трофобластической опухоли в 2000 г. FIGO совместно с ВОЗ были рекомендованы следующие методы:
рентгенография или РКТ исследование органов грудной полости для выявления метастазов в легких;
РКТ или УЗКТ для выявления метастазов в печени и других органах брюшной полости и забрюшинного пространства;
МРТ или РКТ для диагностики церебральных метастазов.

лечения и в период ремиссии.

раз в 2–3 месяца в течение 2 лет; **острые боли в

животе, кровотечение во время химиотерапии; ***у больных с метастазами в легкие размером 5 см и более, с массивными метастазами, расположенными субплеврально – 1 раз в месяц.

нет очевидной первичной опухоли
Т1 – заболевание ограничено маткой
Т2 – поражение

вышло за пределы матки, но ограничено гениталиями: яичники, трубы, влагалище, широкие связки
Отдаленные метастазы
М0 – нет клинических метастазов
М1а – метастазы в легких
М1в – метастазы в других органах

окончанием предыдущей беременности и началом химиотерапии; ** низкий уровень ХГ может

быть при трофобластической опухоли на месте плаценты.
При сумме баллов 6 и менее риск развития резистентности опухоли расценивается как низкий, 7 и более баллов – высокий.

возможностями диагностики и опытом успешного лечения таких больных.
Лечение всегда

начинается со стандартной химиотерапии I линии, режим которой определяется степенью риска возникновения резистентности опухоли по шкале FIGO.
Пациенткам, получавшим ранее нестандартные режимы химиотерапии, после оценки степени риска следует обязательно начать стандартную химиотерапию. Кровотечение из опухоли не является противопоказанием к началу химиотерапии, которую необходимо проводить параллельно с интенсивной гемостатической терапией.

затем – дополнительно – 3 профилактических курса в аналогичном режиме.
**лечение

в 12 дни проводится с обязательной гидратацией до 2х литров, трансфузией раствора гидрокарбоната натрия и противорвотной терапией.

контроль сывороточного уровня ХГ (дни 0, 7, 14, 21 и

т.д.);
оценка состояния гемопоэза – еженедельное исследование клинического анализа крови (дни 0,7,14,21 и т.д.);
оценка биохимических показателей крови (1 раз в 2 недели – дни 0, 14, 28 и т.д.);
исследование функции почек (анализ мочи – 1 раз в 2 недели дни 0, 14, 28 и т.д.).
Дополнительные исследования при эффективном лечении (УЗКТ, рентгенологическое исследование и др.) выполняются только по показаниям.
Контроль эффективности и продолжительность ХТ:
эффективное лечение соответствует прогрессивному еженедельному снижению сывороточного уровня ХГ;
лечение проводится до нормализации уровня ХГ с последующими обязательными 3 курсами консолидирующей (профилактической) химиотерапии в аналогичном режиме либо до появления признаков резистентности опухоли.

неадекватное планирование ХТ I линии; 2. нарушение режима стандартной ХТ;

3. необоснованная смена режимов ХТ; 4. отказ от профилактических курсов ХТ; 5. биологические особенности опухоли. Частота возникновения резистентности (по данным гинекологического отделения ГУ РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН 1996-2004 гг.) — 12%, частота излечения — 80%.
Первыми признаками возникновения резистентности ЗТО являются:
увеличение уровня ХГ во время или в течение 6 мес. после окончания химиотерапии, зафиксированное при 3 последовательных исследованиях в течение 10 дней;
плато или снижение уровня ХГ менее 10%, зафиксированное при 3 последовательных исследованиях в течение 10 дней.
ХТ II линии продолжается до нормализации уровня ХГ с последующими 3 курсами профилактической терапии в прежнем режиме либо до первых признаков развития резистентности.
Возможность хирургического удаления резистентных опухолевых очагов должна всегда рассматриваться, т.к. шансы на излечение больных после неэффективной ХТ II линии значительно убывают.

затем дополнительно 3 профилактических курса в аналогичном режиме; **лечение в

1-2 дни проводится с обязательной гидратацией до 2-х литров, трансфузией раствора гидрокарбоната натрия и противорвотной терапией.

Благодаря использованию ХТ с включением препаратов платины в последние годы отмечают значительное повышение эффективности лечения, особенно у больных с отдаленными метастазами. Кроме того они менее токсичны и более просты в техническом исполнении.

из первичной опухоли или метастаза;
перфорация опухолью стенки матки;
резистентность первичной опухоли

к стандартной ХТ I и II линий при отсутствии отдаленных метастазов;
резистентность метастазов (при отсутствии первичной опухоли) в случае технической возможности одномоментного удаления всех резистентных очагов.
Оптимальным объемом операции являются:
органосохраняющая гистеротомия с иссечением опухоли в пределах здоровых тканей у больных репродуктивного возраста;
резекция пораженного органа с резистентным метастазом в пределах здоровых тканей (возможно – эндоскопическим путем).
Пациентки с церебральными метастазами потенциально излечимы как с помощью одной химиотерапии, так и путем комбинированного лечения (химиотерапия + облучение, химиотерапия + операция).

(в отношении аномалий развития) для наступления беременности и вынашивания здорового

ребенка является 12 месяцев от окончания последнего курса химиотерапии. Не выявлено также зависимости между проведенной химиотерапией и последующим бесплодием.

независимо от ее исхода
При кровянистых выделениях в «послеродовом периоде» -

гистологическое исследование соскоба
Своевременное и адекватное лечение ПЗ
Выработка онкологической настороженности у врачей акушеров-гинекологов общей сети
Широкое использование перспективных методов ранней диагностики