Наследственная патология

100 тыс. белков

Генетика изучает отдельные гены
Геномика изучает геном в целом
Протеомика

изучает все белки, экспрессируемые в клетке или ткани

У двух любых человек совпадает 99,5% последовательностей ДНК.
Уникальность каждого индивида – 0,5% генома (15 млн. пар нуклеотидов)

человек – носитель 5-8 повреждённых генов

уменьшение частоты ряда инфекционные и алиментарных заболеваний.
2. Увеличение

средней продолжительности жизни человека.
3. Рост числа и разнообразия мутагенных факторов в окружающей среде.
4. Совершенствование методов диагностики наследственных форм патологий.

стойкое изменение наследственности.
Мутагены: 1. Физические: ионизирующая радиация R-излучение ИФ-излучение 2. Химические: фенол, ксилол, пестициды,

лекарственные средства. 3. Биохимические: вирусы (краснухи, оспы)

ДНК)
Хромосомные (изменение структуры хромосом)
Геномные (изменение числа хромосом)

АК на другую


Изменение значения последовательности – миссенс-мутация (бессмысленная)


Консервативная (нет

значимых нарушений функции белка)

Неконсервативная – значительное нарушение функции белка. Пример:
CTC -> CAC при серповидно-клеточной анемии

-> UAG (стоп-кодон) в β-глобине приводит к дефициту цепей β-глобина

– развитие β-талассемии)

экзоны, но возникают в промоторной и энхансерной зонах, в результате

чего снижается или прекращается транскрипция. Если возникают в интронах, то нарушается формирование мРНК – продукт гена не синтезируется.

повторы CGG в гене FMR1 приводят к врождённному слабоумию)
Мутации

со сдвигом рамки считывания

коротком плече 3 хромосомы. Находится на поверхности Т-лимфоцитов. При делеции

32 пар оснований в гене возникает мутация CCR5-D32 (CCR5 delta 32). У гетерозигот по данной мутации снижен риск инфицирования ВИЧ, у гомозигот инфицирование невозможно.

родителей, передаются через гаметы от поколения к поколению, следовательно, являются

семейными.
Врождённое заболевание = присутствующее при рождении.

НЕ ВСЕ врождённые заболевания генетически обусловлены (врождённый сифилис)
НЕ ВСЕ генетические заболевания врождённые (симптомы при болезни Хантингтона появляются в после 30-40 лет)

аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, сцепленный с X-хромосомой.

Полигенные заболевания (многофакторные) – взаимодействие

определенных комбинаций аллелей и экзогенных факторов (предрасположенность с СД, ИБС, ГБ, атеросклерозу и т.д.)

сыновей гетерозиготной женщины имеют шанс унаследовать мутантный ген
Гетерозиготные женщины

редко имеют все фенотипические признаки заболевания, т.к. у них есть парный нормальный аллель.
Практически все заболевания рецессивные.

ферментов
(альбинизм, галактоземия, гликогенозы, мукополисахаридозы)
Накапливаются непереработанные вещества

I. Дефекты мембранных рецепторов и

транспортных систем (семейная гиперхолестеринемия)

III. Нарушения структуры, функции или количества неферментных белков (талассемия)

IV. Генетически детерминированные побочные реакции на ЛС (антималярийный перпарат примахин при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы вызывает гемолитическую анемию)

более 900 мутаций в этом гене, отнесенных к 5 группам)
1:500

человек

Уровень холестерина с рождения повышен в 2-3 раза у гетерозитот и в 5-6 раз – у гомозигот -> более ранние клинические проявления АС

I. Дефекты мембранных
рецепторов

или внеклеточные субстраты (гетерофагия). При недостаточности фермента катаболизм субстрата остается

незавершенным, он накапливается в лизосомах.
Лизосом особенно много в фагоцитах
увеличение органов, где много фагоцитов
гепато- и спленомегалия

II. Дефекты ферментов

среди евреев, частота 1:30.

Лизосомные болезни накопления
Повреждение нейронов (ЦНС, включая сетчатку)
Клиническая

картина с 6 месяцев – ухудшение умственного и психомоторного развития, дискоординации.
За 1-2 года развивается полное вегетативное состояние.
Ds – ферментативный анализ

Лизосомы с множеством слоев мембраны, похожие на луковичную кожуру

поражающих нервную систему
Лизосомные болезни накопления

сфингомиелина – обязательного компонента клеточных мембран –> липиды накапливаются в

лизосомах.
Спленомегалия до 10 раз больше нормы. Характерный признак – выпирание живота из-за гепатомегалии. Лимфаденопатия.
Тип А: Обширное поражение ЦНС, прогрессирующее истощение организма, смерть в течение первых 3 лет жизни.
Тип В: органомегалия, симптоматики со стороны ЦНС обычно нет. Доживают до взрослого возраста.
Диагностика – биохимический анализ активности сфингомиелиназы в биоптате печени или костного мозга
Тип С – нарушение транспорта липидов, накапливаются в клетке. Клиника гетерогенна.

Лизосомные болезни накопления

гепатоцитов – следствие отложения липидов

мутации в гене, кодирующем глюкоцереброзидазу. Гиперспленизм, панцитопения, патологические переломы, лимфаденопатия.

Тип I (ненейропатический) – спленомегалия, поражение ОДА без вовлечения ЦНС. Начало в молодом возрасте. Продолжительность жизни немного снижена.
Тип II (острая нейропатическая форма) – прогрессирует поражение ЦНС (конвульсии, умственная отсталость), смерть в молодом возрасте.
Тип III – промежуточный, системные поражения, начало в молодом возрасте.

Лизосомные болезни накопления

лицевого черепа и мозга сердце, ЖКТ, легкие, мозг, аномалии кистей, ног.

Частота: 1 ребенок на 500 (800) новорожденных. - 2. По 13-й хромосоме - синдром Патау. нарушение мозгового и пищевого черепа полидактилия, брахидактилия незавершенный поворот кишечника незаращение перегородки сердца Частота: 1 ребенок на 5-7 тыс. новорожденных. - 3. По 18-й хромосоме - синдром Эдвардс. Частота : 1 на 7 тыс. новорожденных. дефекты сердца, кишечника, конечностей.
- 4. YXX - набор половых хромосом. Синдром Кляйнфельтера. Обнаруживается половой хроматин. Частота: 1 на 800 (1000) новорожденных мальчиков. - 5. YYX - повышена агрессивность. - 6. Трисомия Х - женский организм, первичная аменорея 2 половых хроматина

с новорожденного периода. Это результат единичных мутаций, но наличие у

ребенка нескольких стигм часто обусловлено серьёзной хромосомной аномалией.
Примеры: аномалии развития мозгового черепа (долихоцефалия, брахицефалия), низкое расположение ушных раковин, эпикантус, запавшее переносье, микро- и макростомия, «карпий» рот, готическое нёбо, «заячья» губа, разнообразие форм грудной клетки, удлинение или укорочение как всей конечности, так и пальцев, полидактилия, плоская стопа, гипогонадизм, гипоплазия наружных половых органов и т.д.

– нерасхождение хромосомы в мейозе.
Синдром Дауна – ведущая причина

умственной отсталости, около 80% имеют IQ 25-50, пациенты отличаются мягким характером, дружелюбны.
Около 40% имеют пороки сердца – причина большинства летальных исходов.
Риск заболевания лейкемией в 10-20 раз выше.
Продолжительность жизни в среднем 47 лет.
После 40 лет нейропатологические болезни, схожи с болезнью Альцгеймера.
Молекулярные основы заболевания до сих пор не изучены.

Геномные заболевания

(90%). 1:660 мальчиков.
Синдром Тернера – первичный гипогонадизм у фенотипических женщин.

1:2000 девочек. 45Х (57%), структурные аномалии Х-хромосомы (14%), мозаицизм (29%).
Гермафродитизм и псевдогермафродитизм. Истинный гермафродитизм – наличие овариальной и тестикулярной ткани, 46ХХ или 46ХХ/46XY (мозаицизм). Ложный (псевдогермафродитизм) – несоответствие фенотипического пола гонадному, 46XX.

родителей является носителем мутантного гена
У одного из родителей уже есть

ребенок с хромосомной аномалией
Выявленные на УЗИ нарушения развития плода
Один из родителей носитель сцепленного с Х-хромосомой заболевания, важно определить пол плода
Аномальные уровни -фетопротеина, β-хорионического гонадотропина человека и эстрадиола при трехкратном повторении теста

причинами умственная отсталость и/или задержка развития
Подозрение на анеуплоидию (признаки синдрома

Дауна)
Подозрение на аномалии половых хромосом (синдром Тернера)
Подозрение на синдром ломкой Х-хромосомы
Бесплодие
Многократные самопроизвольные аборты

in situ (FISH)
Метод сравнительной геномной гибридизации
Анализ РНК

– слоты с маркерной ДНК, между ними продукты ПЦР