Этиология и патогенез остеоартроза

и его прогрессирования
ФГБУ «НИИР» РАМН
Л.И. Алексеева

Гормональный статус
Генетические факторы
МПК
Факторы питания (Вит C и

D как протективеные факторы)

Внешние факторы:

Ожирение
Специфическая нагрузка суставов
Спортивная и физическая нагрузка
Профессиональные факторы

Локальные факторы:

Предшествующее повреждение
Слабость мышц
Неправильная ось сустава
Гипермобильность

Обсуждается связь с остеопорозом

Факторы риска

2009;39:71-80
Berenbaum F. Ann Rheum Dis 2011; 10.1136/ard.2010.146399

воспалением (Synovial Inflammation)
Изменениями катаболизма хряща (Cartilage Catabolism)
Аббревиатура - BASICC
1. Karsdal

MA, et al. Ann NY Acad Sci. 2007;1117:181–195.
2. Wieland HA, et al. Nat Rev Drug Discov. 2005;4:331–344.

Здоровые кость и хрящ

Поздняя стадия ОА кость и хрящ

(1-2):237-46; Malemud CJ. Biodrugs 2004; 18(1): 23 -35; Bloom AB

et al. Curr Drug Targets 2007; 8 (2):283-92; Fan Z et al. Am J Pathol 2007; 171 (3): 938-46; Nathan C, Xie QW. Cell 1994; 78:915-18; Daheshia M, Yao JQ,J. Rheumatol 2008; 35 (12):2306-12

МЕХАНИЧЕСКИЙ СТРЕСС

Ремоделирование матрикса хряща

Матриксные металлопротеазы 1,3,9 и 13
ADAMTS 4 и 5
Катепсин К
Сериновые протеазы (HTRA-1)
Цитокины (ИЛ 1,6,7,8,17,18, онкостатин М)
Хемокины (ИЛ 8, связанный с ростом онкоген α,γ, моноцитарный белок хемотаксиса 1, RANTES)
Лейкотриены, простагландины, S100 протеин, TGFα

Снижение регенерации матрикса хряща

Падение активности
IFG-1
TGFβ
BMP-7
FGF-18

Апоптоз, аутофагия, некроптоз хондроцитов

↓ HMGB-2 (группа белков высокой мобильности)
↓ активности аутофагии
↑ кислородных радикалов
↑ активности нитроксидсинтаз

Гипертрофия хондроцитов

RUNX-2 (фактор транскрипции)
HIF-2α (индуцируемый гипоксией фактор)
Wnt/β catenin (сигнальный путь активации катенина β)
ИЛ-8

«микрокристаллический стресс»

Трансглютаминаза
Неорганический фосфат
Толл – подобные рецепторы
NLRP3 (инфламмасома)

Формирование остеофитов

TGFβ
BMP 2

species)
Сосуды


IL-1β
IL-6
IL-8
PGE2
MMP*
АФК**

*ММР (матричная металлопротеиназа); **АФК (активные формы кислорода)
Продукты разрушения
Микрокристаллы

?
АНГИОГЕНЕЗ




ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ

NSAIDs in osteoarthritis. J Cardiovasc Pharmacol 2006;47 Suppl 1:S49-54.
Martel-Pelletier

J, Pelletier J-P. IN: Buckwalter JA, Lotz M, Stoltz J-F, editors. Osteoarthritis, Inflammation and degradation:a continuum. Amsterdam: IOS Press, 2007. 317 p. 3-13
Цветкова ЕС. Остеартроз коленного сустава. Патогенетическое обоснование. Тер.архив, 2004, 5, 77-9

Клинические
- припухлость суставов
- локальные признаки воспаления
- внезапное усиление боли
- ночные боли и утренняя скованность
Инструментальные
- увеличение объема синовиальной оболочки (МРТ)
- корреляция между МРТ и гистологическими признаками воспаления
- признаки синовита (УЗИ)
- корреляция между данными УЗИ и клиническими признаками синовита
- выявление синовита при артроскопии
- синовит при артроскопии коррелирует с прогрессированием остеоартроза
Гистологические
- гипертрофия и гиперплазия синовиальной оболочки
- инфильтрация мнонуклеарными клетками (моноциты, макрофаги, активированные Т и В лимфоциты
- адаптивный иммунный ответ Т и В лимфоцитов в отношении фрагментов внеклеточного матрикса
- усиление ангиогенеза
- синовит тесно прилегает к поврежденному хрящу

Молекулярные
- синтез провоспалительных цитокинов
- образование ПГЕ2 и оксида азота
- увеличение экспрессии молекул адгезии в синовиальной ткани
- усиление активности ММП-1,3,9,13 и ADAMTS
- синтез адипокинов
- образование ЭФР и СЭФР
- образование КМБ (остеофиты)
- высвобождение провоспалительных и болевых нейтротрансмитеров (субстанция Р и ФРН)
Биомаркеры
- увеличение концентрации СРБ
- увеличение уровня ММП-3 и ММП-9 в синовиальной ткани при быстром прогрессировании коксартрита

Снижение ответа ОБ
на ПТГ-стимуляцию
числа
ПТГ-рецепторов
Нарушение ремоде-
лирования СХК
Усиление костной
резорбции на

ранних стадиях ОА

Усиление костеобразо-
вания в дальнейшем

IGF-I, TGF-b в СХК

Стимуляция диффе-
ренцировки ОБ
из клеток-
предшественников

Утолщение СХК
Увеличение объема остеоидного
матрикса
- синтез «дефектного» коллагена, не
способного к минерализации

Нарушение системной и локальной регуляции обмена в СХК

и к ОА
Увеличенное ремоделирование субхондральной кости
остеоартроз
Потеря/повреждение
матрикса хряща
С/х кость
хрящ
Попытка
восстановления
Неудачное
восстановление
D.

Lajeunesse Osteoarthritis Cartilage. 2004;12 Suppl A:34-8.

изменения в субхондральной кости появлялись раньше, чем в хряще [1];

Выявлено увеличение экспрессии металлопротеиназы 2 и щелочной фосфатазы в субхондральной кости при ОА тазобедренных суставов у человека [2];

Остеобласты и остеокласты СК синтезируют повышенное количество лейкотриенов, факторов роста, простагландинов, интерлейкинов, мигрирующих в хрящ с последующей его ремодуляцией


1. Watson PJ, et al. Arthritis Rheum.- 1996.- V.39.- Р.1327-1337.
 2. Mansell JP, et al. Br J Rheumatol. 1997; V36: 16-19.

Взаимодействие хряща и кости при ОА

гонартроза
Изучение значимости полиморфизма минеральной плотности костной ткани, генетических и биохимических

маркеров костного метаболизма в патогенезе остеоартроза

Колесник Е.А., 2006

анализ):
Характеристика больных с 1-2 и 3-4 стадиями гонартроза
Зайцева Е.М., 2011

модуляторы эстрогеновых рецепторов
Бисфосфонаты
Кальцитонин
Остеопротегерин
Антитела к RANKL
Стимуляция костеобразования
Паратгормон (терипаратид- аминотерминальный фрагмент паратгормона)
Паратгормон

(полный)

Препараты с двойным механизмом действия
Стронция ранелат:
- увеличивает формирование хрящевого матрикса
- антирезорбтивный эффект
- усиливает остеогенез

Таким образом, перспективен как симптом- и структурно модифицирующий препарат

р/о
Антиостеопоротические преп-ты,
Глюкозамин,
Хондроитин сульфат
Диацереин

в/с
гиалуронат

Локальные
НПВП

в/с депостероиды

р/о
НПВП

Локально
Капсаицин
лидокаин

р/о
Ацетоминофен,
Трамадол,
опиоиды,
Антиконвульсанты, антидепрессанты

Другие
Миорелаксанты,
Антитела к фактору
Роста нерва IV

E A. Tindall, NM. Furfaro, R D. Altman

MedscapeCME Rheumatology 11/13/2009