Лекция №33 Противобластомные средства

доцент
Хребтова О.М.

меланома) и злокач-х пораж-й крови (лейкозы и др.). Лечение ЗН

ПБС обозначают термином «химиотерапия ХТ». ХТ ЗН м.б. использована как самост-й метод лечения или доп-й к операт-м и радиолог-м методам терапии.

ХТП с разными мех-ми д-я. Некоторые из разраб-х комбинаций оказались

эффективными, что используются в качестве опт. стандартных схем при лечении ряда ЗН.
-САМР (циклофосфан, адриамицин, метотрексат, прокарбазан) при раке легкого;
-МОРР (эмбихин или мустарген, винкристин или онковин, натулан или прокарбазин, педнизолон) пр лимфогранулематозе;
-VAMP (винкристин, метотрексат или аметоптерин, меркаптопурин, преднизолон) при острых лейкозах, злокачественных лимфомах;
-СМF (циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил); - Э+З (циторабин, рубомицин) при лимфо- и ретиколосаркомах, миеломной болезни;
-СОР (циклофосфан, винкристин или онковин, преднизолон) при хр. лимфолейкозах;
-ВАСОР (блеомицин, адриамицин, циклофосфан, винкристин или онковин, прелнизолон) при лимфо- и ретикулосаркомах, миеломной болезни.

- тиогуанин
3. Антагонисты пиримидина
- фторурацил,
- тегафур (фторафур),
-

циторабин.
4. Ингибиторы тимидилат-синтетазы
- ралтитрексеид (томудекс)

в клетке, назыв-ся метаболитами. ЛС, хим-ки сходные с этими в-ми

и блок-е их д-е, назыв-я антиметаб-ми. Они препятствуют связи метаб-в с R спец-х Ф либо сами вступают в конкурентную связь с Ф и, т.о., препятствуют норм-й жизнедеят-ти клетки, что → к ее гибели. Есть аналоги (антиметаболиты) фолиевой кислоты, пурина, пиримидина.

приним-ей участие в синтезе нуклеиновых к-т.

нуклеиновых к-т.
МЕРКАПТОПУРИН (6-меркаптопурин) по хим. структуре близок к аденину (6-аминопурин),

гипоксантину (6-оксипурин), гуанину (2-амино-6-оксипурин).
Нарушает биосинтез нуклеотидов и рост пролиф-их тканей, оказ-ет цитостат-е влияние.

ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА
 
 
АКТИВНАЯ ФОРМА ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ
 
 
ТЕТРАГИДРОФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА
 
 
БИОСИНТЕЗ ДНК, РНК
 

блок-я фолатредуктазу, что нарушает синтез нуклеин-х к-т, белков и ↓рост

клеток. ↓↓ клет-й митоз, рост активно пролиф-х тканей.
Применение: о. и подострый лейкоз у детей, рак молочной железы, легких, яичников.
Побочные: Материальная кумуляция. Таб. 2,5 мг; амп. 0,005, 0,05 и 0,1 г. Внутрь, в/м, в/в и интратекально.

в нуклеин-е к-ты, занимая их место в результате хим-го сходства,

что ↓ рост клеток.
Применение: о. и подострый лейкозы, хр. миелолейкоз. 6-Меркаптопурин. Таб. 0,05 г.

является конкур. И тимидинсинтетазы. Тормозит синтез ДНК.
Применение: неоперабельный рак

желудка, поджелудочной железы, толстой и прямой кишки, поджелудочной железы, молочной железы, яичников.

опух-й клетки НА СТАДИИ МЕТАФАЗЫ. Винбластин: ЛГМ, неходжкинские лимфомы, миеломная

б-нь. Вводят в/в 1 раз в нед. Нач. доза 0,025 мг/кг, курс. доза при эфф-м прим-и сост-т 100-120 мг.
Винкристин: о. лейкоз, ЛГМ, в/в 1 раз в неделю.

Колхамин нарушает синтез ДНК. ↓лейко- и тромбоцитопоэз, мало влияют на эритропоэз.
П. Лимфо- и ретикулосаркома, хр. лейкоз, рак бронхов. Колхамин применяют внутрь с сарколизином при раке пищевода, мазь – наружно при раке кожи.
Осложнение: угнетение кроветворения, тошнота. Рвота, выпадение волос и тд.

листья тиса. Препараты, относящиеся к группе алкалоидов, с ингибирующим микротубулиновым

действием на синтез ДНК в раковых клетках, таксол (паклитаксел) и таксотер (доцетаксел) обусловили прорыв в ХТ распростр-го рака МЖ, яичников, немелкоклеточного рака легкого, злокач-х опухолей головы, шеи (в комб. с цисплатином,карбоплатином, доксорубицином).

природы
-Блеомицин

самым ДНК-зависимый синтез РНК. Применение: хорионэпителиома, рак яичника, яичка, ретикулосаркома.
Рубомицин,

карминомицин – вставляются между соседними парами оснований ДНК и нарушают ее матричную активность. О. лейкоз, ретикулосаркома.
Брунеомицин блокирует синтез ДНК, вызывая в ней одиночные разрывы.
Блеомицин препятствует включению тимидина в ДНК и тормозит рост клеток. Накапливается в коже. Рак кожи и слизистых оболочек.
Дополнительное действие АБ:
образование эндоперекисей
блокада топоизомераз ДНК
запуск апоптоза через «регион клеточной смерти» 

АНТИБИОТИКИ

для инъекций. В 1 мл сод-ся 500 мг АБ. Курс

лечения 5-7 дней.
Рубомицин - при о. лейкозе, лимфомах. Флаконы по 20-40 мг препарата. Вводится в/в.
Доксорубицин - при лимфомах, ЛГМ, о. лейкозе. Флаконы по 10 мг препарата. Вводится в/в.

АНТИБИОТИКИ

лежит образ-е в нейтральных или щелочных р-рах высокореактивных 4-х аммониевых

(≈им подобных) катионов. Последние реагируют (алкилируют) с физиол-ки важными группами клет-ых молекулами - аминными, сульфгидрильными, фосфатными.
Блокир-ся участие этих групп в обычных метаб-их процессах, клетка погибает. Алкилирующие в-ва ↓И синтез ДНК и нарушают репликацию клеток.

инъекц. фл. по 20 и 40 мг. Внутрь, в/в 1

р в нед. Миеломная б-нь.
хлорбутил (лейкеран) Таб. 2 и 5 мг. Сут. дозы зависят от нозолог-й ф-мы - 2-10 мг. Хр. лимфолейкоз, лимфомы.
Циклофосфан Амп. по 0,1 и 0,2 г; таб. 0,05 г. Прим-ют внутрь, в/м и в/в. Сущ-ют разл-е схемы леч-я. Лимфомы, о. лейкоз, миеломная б-нь.
проспидин
дегранол

с образ-ем карбониевого иона и иона хлора. Карбониевый ион имеет

(+) у алкильной группы, благодаря чему взаимод-ет с нуклеин-ми центрами макромолекул. При этом наруш-ся акт-сть Ф, обеспеч-х окислит-е фосфорелирование, ↓энергообес-ть, митотическое деление, рост и размножение клеток. К этим ЛС чувствительны ↑растущие клетки, клетки некот-ых норм-х тканей, отчего страдают кроветворение, слизистая ЖКТ, семенники. Показания: ЛГМ, хр. лимфолейкоз, лимфо- и ретикулсаркома и т.д. Сарколизин – семинома яичка, проспидин – рак гортани, глотки, папилломах ВДП, полости носа, придаточных пазух,
Циклофосфан – рак яичника, легких, молочной железы, у детей – о. лимфобластный лейкоз, опухолях костей, почек, нейробластома. Особенность препарата – «транспортная функция» то есть в N тк. не действут, а в опухолевых под влиянием большого кол-ва фосфата (фосфамидаз) расщепляется и оказывает д-е. Применяется и как иммунодепрессант – ↓пролиферацию клеток, участвующих в иммунном ответе. Д-ет преимущ-но на Б-систему.

50 мг. Вводят в/м, в/в по 50 мг ч/з день.

Эритремия. Механизм действия тот же.
Показания: рак яичника, легкого, МЖ, хр. лимфолейкоз, ЛГМ, лимфо- и ретикулосаркома.

Хр. миелоидный лейкоз
Миелобромол: Таб. внутрь по 0,25 г. Хр. миелоидный

лейкоз.
производные дисульфоновых к-т. Миелосан – избират-но ↓гранулоцитопоэз.
Осложнения: угнетение кроветворения, тошнота, рвота.

счет этого препарат накапливается в опухолевых клетках, где происходит самоокисление,

ВНУТРИКЛЕТОЧНОЕ ОБРАЗОВАНИЕ ПЕРЕКИСНЫХ И ГИДРООКИСНЫХ РАДИКАЛОВ

нитей ДНК, что→ к ↓синтеза ДНК и гибели клетки. +

влияние на иммунную систему орг-ма. Моно- или комбин-ая терапия. Опухоли яичка и яичников, раке шейки матки, мочевого пузыря, плоскоклеточный рак кожи головы и шеи, остеогенная саркома. ЛГМ, лимфосаркома. Побочные: ↓ƒпечени и почек, тошнота, рвота,→аппетита, головокружение, ототоксичность, анафилактические реакции. Миелотоксичность. ПП: нарушения функции печени и почек, угнетение костного мозга, недостаточность кровообращения, ЯБЖ и 12ПК, беременность.

препараты
(эстрамустин, фосфэстрол)
андрогенные препараты
(метилтестостерон)
прогестины
(мегестрол, медроксипрогестерон)

эстрогены, кортикостероиды и их антагонисты.
Медростерона пропионат (производное тестостерона), пролотестон,

фосфэстрол. Обладает избират-ю д-я. В опухоли распадается с образ-ем диэтилстильбэстрола, оказ-го цитостат-е действие.
Тамоксифен. Конкурирует с эстрогенами на уровне рецепторов клетки.

трипторелин)

штаммами киш. палочки. Обладает антилейкозной активностью, обусловленной тем, что Ф

аспарагиназа нарушает метаболизм аспарагиновой к-ты, необходимой лейкозным клеткам для их развития. Влияние на клеточные мембраны. Прим-ся в комплексной терапии или отдельно при о. лимфобластном лейкозе, лимфомах. Препарат вводится в/в. Дозы в зависимости от протокола, по которому проводится лечение б-го.
Показания. О. лимфобластный лейкоз, ретикулосаркома.

применяют препараты интерферона-а — интерферон-альфа-2а (роферон-А), интерферон-альфа-2b (интрон-А), ↓пролиферацию опухолевых

клеток.
Альдезлейкин - рекомбинантный препарат интерлейкина-2. Применяют путем в/в инфузии при метастазирующей карциноме почки. При этом могут быть тяжелые побочные реакции: ↑Т, сердечные аритмии, отеки, ↓ƒЦНС и др. Предложен способ выделения Т-лимфоцитов из ткани карциномы и инкубирования их с альдезлейкином для последующей реперфузии больному.

акролеина
месна
Кардиопротектор при терапии антрациклинами
дексразоксан
Противорвотные
метоклопрамид
нейролептики
Колониестимулирующие факторы – стимуляторы лейкопоэза
нейпоген
граноцит
лейкомакс

димедрол, пипольфен
М-ХБ – атропина сульфат
Нейролептики – аминазин, этаперазин
Транквилизаторы – сибазон,

хлозепид
Метоклопрамид
Триэтилперазин
Кортикостероиды – преднизолон 
Антагонисты серотониновых 5-НТ3 рецепторов (навотан, китрил, зофран, латран).
Озноб, повышение температуры
Исключить примеси металла к воде для инъекций, наличие белка на посуде, шприце

и тромбоцитопения
Переливание лейко- и тромбомассы
Переливание цельной крови
Трансплантация костного мозга
Колониестимулирующие факторы

Филгратим, Сарграмостим, Нейпоген, Лейкомакс, Граноцит Протекторы лейкопоэза - рекомбинантный человеческий интерлейкин-1-ß (беталейцин), этиол (амифостин) 
Кровоточивость: Рутин Кальций хлористый, Тр-цитарная масса
Стоматиты, глосситы, энтериты: Отмена препарата
Кожная сыпь: Особых мероприятий не требуется
Опоясывающий герпес: Отмена препарата
Наруш-ие менструального цикла: Особых меропр-й не требуется

д-я.
МоноХТ (1 цитостатик) и комбин-ая ХТ (несколько цитостатиков с разными

мех-ми д-я).
Выбор опт. дозы, режима и способа прим-я препарата, обеспеч-их леч-ый эффект без необратимых побочных явлений.
По путям введения различают системную ХТ (внутрь, в/м, в/в, п/к, ректально). Регионарная – создание ↑конц. препарата в зоне опухоли с огранич. его поступления в др. органы (инфузии в питающие опухоль сосуды). Локальная – мази, аппликации, р-ры на поверх. опухоли, в полости тела, в мочевой пузырь и тд).
Учет факторов, требующих коррекции доз и режима во избежании тяж. Ослож. ХТ.
характер опухол-го процесса – более ↑растущие опухоли ≥ чувствительны к ХТ.
предшествующее лечение – химио- или лучевая терапия могут ↓ чувствит-ть опухоли
общее состояние больного
Проф-ка и лечение ослож. ХТ.

опухоли детского возраста)
Продление жизни больных с 4 стадией
Профилактики рецидивирования и

метастазирования после хирургического лечения (остеогенная саркома, рак толстой кишки, молочной железы и др)
↓ объема хирургического вмешательства (рак молочной железы, гортани, мочевого пузыря и др)
Улучшение качества жизни пациентов 9рак поджелудочной железы, мочевого пузыря, легкого и тд)

быстрого формирования резистентности к цитостатикам. Комбинированная ХТ редко обосновывается рациональными

экспериментальными исследованиями и до сих пор строится на 3 эмпирических принципах:
1. Каждый из компонентов комбинации должен обладать активностью в отношении опухоли данной локализации. 2. Компоненты комбинации должны иметь, по возможности, различный интимный механизм противоопухолевого действия (то есть находиться в разных группах цитостатиков). 3. Компоненты комбинации не должны обладать сходной по органотропности токсичностью.

комбинированной химиотерапии (ввиду плохой переносимости или произвольно, "из жалости" к

больному и т.п.) ведет большей частью к сокращению вероятности получить лечебный ответ на 50-60%.

АГ, рецепторам и онкогенам
Иммунотоксины
Ингибиторы матриксных металлопротеиназ (рост сосудов

опухоли)
Ингибиторы фарнезил-трансферазы (рост опухоли)
Ингибиторы ангиогенеза с различным механизмом действия
Генотерапия. Препараты, влияющие на р53 Мутации Р53 препятствуют физиологической гибели опухолевых клеток (апоптозу) и в значительной степени обеспечивают их рост. Блокада гена множественной лекарственной устойчивости опухоли.
Препараты, влияющие на регуляторы апоптоза
Препараты, модифицирующие лекарственную устойчивость опухоли
Препараты, вызывающие дифференцировку опухолевых клеток
Среди новых направлений, обеспеченных современными достижениями биохимической науки, можно назвать создание препаратов с селективной активизацией в опухоли. Среди них, наибольший интерес представляют Капецитабин (Кселода) и Тирапазамин.