. Противовоспалительные лекарственные средства

середине ХVIII века преп. Эдмунд Стоун представил президенту Лондонского королевского

на уровне спинного мозга, активация опиоидных рецепторов)
Жаропонижающий (уменьшение синтеза простагландина

ЦОГ
СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-1 (аспирин в низких дозах)
СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ
ЦОГ-3 (парацетамол).
НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ

Гидрофобный
(ЦОГ-2-специфичный)

523

Циклооксигеназа

Липидный
двойной слой
клеточной
мембраны

Kurumbail RG et al. Nature 1996; 381: 614-8

Пероксидаза

Арг

недоступен в ЦОГ-1

Изолейцин

Гидрофильный Гидрофобный
(ЦОГ-2-специфичный)

523

Циклооксигеназа

Липидный
двойной слой
клеточной
мембраны

Kurumbail RG et al. Nature 1996; 384: 614-8

Пероксидаза

Вал

Арг

действие и уменьшение синтеза
цитопротекторных простагландинов)
Þ Диспепсия, боли, тошнота (34-46%)
Þ

2. Геморрагический синдром

3. Бронхоспазм (аспириновая триада
(↑ лейкотриенов): полипоз носа , астма, непереносимость аспирина, тартразина)
4. Токолитический эффект
(перенашивание или невынашивание беременности, преждевременное закрытие артериального протока)
5. Некроспермия

↓ синтеза простагландинов→
ухудшение почечного кровотока → отёки,
↑Na, К, креатинина,

2. Гепатотоксичность (↑ трансаминаз, желтуха, лекарственный гепатит-диклофенак )

3. Гематотоксичность (апластическая анемия, агранулоцитоз - пиразолоны)

4. Нейротоксичность (головная боль, головокружение - индометацин)

5. Тератогенность (расщепление верхнего
нёба у плода - аспирин)

пациентов, имеющих высокий риск кровотечения или перфорации, вследствие НПВС-индуцированных язв,

синтетическими аналогами простагландина Е. Мизопростол (800 мкг/сут в 4 приёма)

ЦОГ-2 может приводить к значительному риску сердечно-сосудистых осложнений (ХСН, ОИМ

и взаимодействия с гипотензивными препаратами, характерных для неселективных НПВП J.Frolich, D.Stichtenoth

в сочетании с жировой дегенерацией печени и почек.

Развитие синдрома

к метамизол-содержащим лекарственным препаратам ввести следующие ограничения:
Длительность применение метамизола

из-за неблагоприятных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы:
рофекоксиб (Vioxx, Merck &

Было выявлено, что эти препараты вызывали увеличение риска сердечно-сосудистых событий

препарат должен обладать следующими качествами:

Обратимо ингибировать циклооксигеназу
Оказывать быстрое анальгетическое действие
Иметь

противовоспалительный препарат

Класс – оксикамы

Формы выпуска:

лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного

в том числе:
При травмах
После оперативных вмешательств
При альгодисменорее
При люмбоишиалгии

Симптоматическая терапия ревматических

быстро абсорбируются и имеют равную биодоступность, таким образом, нет необходимости

с сохраненной функцией почек и печени, т.к. при этом не

лорноксикам заключен в гранулы, содержащие бикарбонат натрия, которые создают слабощелочное

P., Simin M., Branebjerg P. Comparative bioavailability of lornoxicam as

фармакокинетику

Диклофенак натрия -24%
Метамизол – 2 – 4 %
Лорноксикам – 1

(Unseld, Radhofer-Welte et al. 1994).

Определяет процент пациентов
не чувствительных к лекарственному препарату

группы В (В1, В6, В12) и в ампулах, и в

по сравнению с монотерапией
Более быстрое наступление эффекта по сравнению с

+

Р А К С О Н®

Нейропротекция
Комплекс внутриклеточных реакций и механизмов, направленных на предупреждение нейронального повреждения

Нейрорегенерация

Комплекс внутриклеточных реакций и механизмов, направленных на восстановление уже поврежденных клеток или структур. Включает в себя механизмы нейропластичности, нейро- и ангиогенеза

собой двойной слой (бислой) молекул класса липидов, большинство из которых

Функции клеточной мембраны:
поддержание гомеостаза и разделение клетки на отделы
ферментная активность, связанная с мембранными системами
адекватная работа рецепторного аппарата
проведение нервного импульса и нейтротрансмиссия

(цитидин дифосфохолин или ЦДФ-холин) - мононуклеотид, содержащий в своей химической

р < 0,05 в сравнении с плацебо
**- р < 0,01

Цитиколин в дозе 500 мг/кг/сут при длительном применении достоверно увеличивал уровни фосфатидилхолина (ФДХ) и фосфатидилэтаноламина (ФДэтаноламина) в головном мозге крыс

В исследованиях in vitro с использованием тканей нервной системы было показано, что гипоксия индуцирует уменьшение синтеза структурных фосфолипидов мембран

Lopez Gonzalez-Coviella I, Agut J, Ortiz JA, Wurtman RJ. Effects of orally administered cytidine 5’-diphosphate choline on brain phospholipid content. J Nutr Biochem 1992; 3: 313-5.

фосфолипаз, который расщепляет фосфолипиды мембран и делает мембраны проницаемыми для

фосфолипиды клеточной мембраны

фосфолипиза А2

арахидоновая к-та

ЦОГ-1 ЦОГ-2

липоксигеназа

простагландины

лейкотриены

свободные жирные кислоты

в условиях гипоксии
Kitazaki T, Ohta Y, Tsuda M. Inhibition of

В экспериментах было показано, что цитиколин снижает активность фосфолипазы А2 и уменьшает высвобождение свободных жирных кислот в условиях гипоксии
На основании этих характеристик цитиколин считается неспецифическим ингибитором фосфолипазы A2 на внутриклеточном уровне

арахидоновая к-та (ммоль/г ткани)

контроль

ишемия

ишемия +
цитиколин 200 мг

ишемия +
цитиколин 1000 мг

*- р < 0,05 в сравнении с ишемией

**- р < 0,001 в сравнении с ишемией

транспортных АТФаз, находится в клеточной мембране. Основное назначение — поддерживать клеточный

АТФ-аза

внеклеточное пространство

внутриклеточное пространство

АТФ

АДФ

of CDP-choline on brain acetylcholinesterase and Na+/K+-ATPase in adult rats.

В экспериментах было показано, что цитиколин восстанавливает активность митохондриальной АТФ-азы и мембранной Na+/K+ АТФ-азы, что приводит к подавлению активации фосфолипазы А2 в условиях гипоксии

которых осуществляется передача электри-ческого импульса от нервной клетки через синаптическое

Neuroprotection afforded by prior citicoline administration in experimental brain ischemia:

В эксперименте было показано, что цитиколин, введенный за 1 час перед ишемией, значительно снижает уровень внеклеточного глутамата в головном мозге в течение 6 часов после ишемии

*

**- р < 0,05 в сравнении с ишемией

ишемии
Diederich K et al. Citicoline Enhances Neuroregenerative Processes After Experimental

Цитиколин повышает плотность связывания рецепторов NMDA и AMPA вокруг зоны поражения через 28 дней после фототромботического инсульта у крыс и улучшает неврологический исход
Таким образом, цитиколни модулирует работу глутаматных рецепторов

Физиологический раствор

Цитиколин

Эксайтотоксичная постишемическая фаза, характеризующаяся избыточной активацией рецепторов к глутамату, очень короткая (в течение первого часа после эксайтотоксичного стимула) и затем приводит к развитию выраженного и длительного их дефицита. Следовательно, стимуляция NMDA-рецепторов через 24 и 48 часов после повреждения приводит к значительному улучшению функциональных исходов

Связывание глутаматных рецепторов (AMPA и NMDA) на максимальной площади очага инфаркта после лечения цитиколином по сравнению с контрольной группой. На шкале справа показана относительная плотность связывания— от низкой (фиолетовый) до высокой (красный), р<0,05 в сравнении с контролем

S, Angelogianni P. Effect of CDP-choline on brain acetylcholinesterase and

Цитиколин увеличивает уровень дофамина, выступая в роли агониста дофаминовых рецепторов
Цитиколин также увеличивает уровень норадреналина и серотонина в коре, полосатом теле и гиппокампе
Цитиколин оказывает центральную холинергическую активацию, которая лежит в основе его сердечно-сосудистых и метаболических эффектов
Также показано влияние цитиколина на опиоидные и ГАМК-рецепторы

м2- и н-холинорецепторов, оказывающих влияние на сердечно-сосудистую систему

and its metabolites: involvement of peripheral autonomic nervous system. Eur

В экспериментах было показано, что:
Цитиколин снижает ЧСС, что может быть обусловлено усилением м-холинергической передачи в проводящей системе сердца
Цитиколин повышает АД вследствие активации н-холинорецепторов симпато-адреналовой системы с повышением концентрации в плазме катехоламинов (норадреналин) и вазопрессина, а также вследствие стимуляции α-адренорецепторов
Таким образом, сердечно-сосудистые эффекты цитиколина обусловлены влиянием как на периферическую холинергическую, так и адренергическую передачу

regulator, SIRT1) – сигнальный белок, участвующий в координации различных гормональных

Было показано, что сиртуины (SIRT2) регулируют процессы старения, транскрипции, апоптоза и сопротивляемость стрессу. Регуляция метаболизма и клеточные защитные механизмы, в которых участвуют сиртуины, могут быть использованы для увеличения продолжительности жизни
SIRT1 - вариант SIRT2, содержащийся в клетках млекопитающих, - участвует в управлении множеством физиологических процессов, в том числе метаболизмом глюкозы, восстановлением повреждений ДНК и клеточной гибелью. Активация SIRT1 может быть полезной для предотвращения нейродегенерации при б-ни Альцгеймера, Паркинсона и др.

крыс при модели ишемии
Hurtado O et al. CDP-choline increases Sirtuin1

Цитиколин увеличивает уровень SIRT1 не только в нейронах, но и в периферических клетках крови, таких как мононуклеары (моноциты, лимфоциты, плазматические клетки)
Таким образом, цитиколин является первым препаратом, в отношении которого показан позитивный эффект на продукцию SIRT1, во многом объясняющий его нейропротективные свойства

Кратность изменения (1 ед.-однократное )

Изменение конц. pERK1/2 в группах

Изменение конц. IRS-1 в группах

эффекты Цераксона
Защищает нейроны от глутамат-опосредованного апоптоза2
Восстанавливает целостность нейрональных мембран,

Увеличивает в нейронах мозга и циркулирующих клетках крови экспрессию белка сиртуина1 – важного фактора эндогенной нейропротекции4

(vascular endothelial growth factor, VEGF) – сигнальный белок, вырабатываемый клетками

VEGF служит частью системы, отвечающей за восстановление подачи кислорода к тканям в ситуации, когда циркуляция крови недостаточна. Концентрация VEGF в крови повышена при бронхиальной астме и понижена при сахарном диабете.
Основные функции VEGF — создание новых кровеносных сосудов в эмбриональном развитии или после травмы, усиление роста мышц после физических упражнений, обеспечение коллатерального кровообращения (создание новых сосудов при блокировании уже имеющихся)
VEGF также усиленно продуцируется клетками некоторых опухолей человека, способствуя неоваскуляризации опухоли

al. CDP-choline treatment induces brain plasticity markers expression in experimental

На 14-й день после экспериментального инсульта лечение цитиколином приводит к увеличению экспрессии VEGF в периинфарктной зоне по сравнению с контролем
Таким образом, цитиколин усиливает ангиогенез, параллельно уменьшая объем инфаркта и улучшая функциональный исход после инсульта

единицы

*- р < 0,05 в сравнении с контролем

рERK1/2) – ключевой сигнальный белок, который вовлекается в процесса ангиогенеза

инфаркте мозга
Krupinsky J et al. Citicoline induces angiogenesis improving survival

После 10 мин терапии цитиколином отмечалось 2-х и 3-х кратное увеличение экспрессии pERK 1 и 2 соответственно в сравнении с контролем
Цитиколин также увеличивает фосфорилирование IRS-1 параллельно с активацией эндотелиальных клеток и увеличением васкуляризации при модели ишемии в сравнении с контролем

Кратность изменения (1 ед.-однократное )

Изменение конц. pERK1/2 в группах

Изменение конц. IRS-1 в группах

эндотелиальных клеток предшественников) в периинфарктной зоне 3,4
Нейрорегенераторные эффекты Цераксона
Усиливает постишемический

Задействует новые нейрорегенераторные механизмы: увеличивает экспрессию pERK1/2 и IRS-1 – ключевых сигнальных белков, играющих важную роль в ангиогенезе и выживаемости эндотелиальных клеток5

инсульта
Восстановительный период ЧМТ
Когнитивные нарушения

et al. 1988)
Tazaki Y, Sakai F, Otomo E, Kutsuzawa

Первое крупное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по цитиколину
272 пациента из 64 центров Японии с острым ишемическим инсультом
Схема терапии: Цераксон в/в или плацебо 1г/сут в течение 14 дней
Критерии эффективности:
восстановление сознания, общее улучшение состояния, общая польза терапии

Дизайн

р < 0,01 в сравнении с плацебо
**- р < 0,001

Цитиколин оказался эффективным препаратом в лечении пациентов с острым инсультом. Кроме того, в группе пациентов, получавших цитиколин, число осложнений было меньше (1%), чем в группе плацебо (8,1%)

доз (Clark WM et al. 1997)
Clark WM, Warach SJ,

Сравнительное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование
259 пациентов из США с острым ишемическим инсультом в течение первых 24 ч от начала развития заболевания были разделены на 4 группы
Схема терапии: Цераксон per os 500, 1000 и 2000 мг/сут или плацебо в течение 6 недель с последующим наблюдением еще в течение 6 недель
Критерии эффективности (исходно, через 6 недель, через 12 недель):
Первичные точки: Индекс Бартел через 12 недель
Вторичные точки: шкала NIH, шкала Рэнкина, MMSE, длительность пребывания в стационаре, смертность

Дизайн

цитиколина позволил достичь лучших функциональных исходов, и доза 500 мг

*- р < 0,03 в сравнении с плацебо

500

1000

2000

Средний балл по модифицированной
шкале Рэнкина в группах

WM et al. 1999)
Clark W, Williams BJ, Selzer KA,

Мультицентрвое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование
394 пациента (ср. возраст 71 год) из 31 центра США с острым ишемическим инсультом в течение первых 24 ч от начала развития заболевания были разделены на 2 группы: группа цитиколин (n=127), и плацебо (n=267)
Схема терапии: Цераксон per os 500 мг/сут или плацебо в течение 6 недель с последующим наблюдением еще в течение 6 недель
Критерии эффективности (исходно, через 6 недель, через 12 недель):
Первичные точки: Индекс Бартел через 12 недель
Вторичные точки: шкала NIH, шкала Рэнкина, смертность

Дизайн

показателей
Однако при ретроспективном анализе в подгруппах было показано, что

al. 2001)
Clark WM, Wechsler LR, Sabounjian LA, Schwiderski UE.A

Мультицентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы
899 пациентов (ср. возраст 71 год) из 118 центров США с острым ишемическим инсультом умеренной или тяжелой степени в течение первых 24 ч от начала развития заболевания были разделены на 2 группы: группа цитиколин (n=453), и плацебо (n=446)
Схема терапии: Цераксон per os 2000 мг/сут или плацебо в течение 6 недель с последующим наблюдением еще в течение 6 недель
Критерии эффективности (исходно, через 6 недель, через 12 недель):
Первичные точки: пропорция пациентов с улучшением по шкале NIH на 7 или более баллов через 12 недель
Вторичные точки: показатели неврологических функций и объема очага поражения в группах к концу исследования

Дизайн

восстановления (балл по шкале инсульта NIH≤ 1) - 40% в

*- р = 0,025 в сравнении с плацебо

et al. 1996, 2000)
Warach et al. Effect of citicoline

По результатам каждого из проведенных исследований была проведена оценка объема очага поражения в динамике методом дифузионно-взвешенной МРТ в группах в зависимости от исходной тяжести состояния пациентов по шкале NIH
Высчитывался процент пациентов с уменьшением объема поражения, а также определялся процент увеличения объема поражения через 12 недель

Дизайн

120 см3, которые были проанализированы на исходном этапе, у пациентов,

*- р = 0,02 в сравнении с плацебо

*- р = 0,028 в сравнении с плацебо

с ишемическим инсультом
Общее количество пациентов - 1652
Дозировки цитиколина: 500 -

первичным внутримозговым кровоизлиянием, в связи с чем его целесообразно назначать

Вывод

благоприятном и выраженном влиянии препарата, с абсолютным снижением отдаленной инвалидизации